中西醫治療幽門螺桿菌的臨床研究進展

丁雪飛 田耀洲(指導) 南京中醫藥大學附屬江蘇省中西醫結合醫院 南京210029

自1983年澳大利亞學者Warren和Marshall成功的在人胃黏膜組織中分離出幽門螺桿菌(H.pylori)以來，國內外許多學者對H.pylori進行了大量的研究。現已公認，H.pylori與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃粘膜相關淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤及胃癌密切相關。近年研究表明，H.pylori感染在心腦血管疾病、免疫性疾病、營養代謝性疾病和皮膚病等的發病過程中也有一定的作用［1］。因此，根除H.pylori對治療和預防上述疾病有著重大意義。目前臨床上西醫常使用以抗生素為主的三聯為一線根除H.pylori，根除失敗后常用含有鉍劑、質子泵抑制劑加抗生素的四聯作為補救治療。抗生素成為根除H.pylori的主流藥物，H.pylori對各種抗生素的耐藥性成為影響H.pylori根除率的最重要的因素。本文就H.pylori的耐藥現狀及中西醫治療的研究進展綜述如下。

1 幽門螺桿菌的現代醫學研究

1.1 H.pylori對常用抗生素的耐藥隨時間變遷而逐漸上升 近年來，幽門螺桿菌對常用抗生素的耐藥性逐年上升，以致幽門螺桿菌根除率越來越低，其中對甲硝唑的耐藥是導致幽門螺桿菌根除失敗的重要原因，幽門螺桿菌對甲硝唑的耐藥是全球性的，據Megraud報道［2］，幽門螺桿菌對甲硝唑耐藥率在發展中國家為50%～80%，明顯高于發達國家的9%～12%，北京地區幽門螺桿菌對甲硝唑的耐藥從1999年的36.3%上升到2004年的76.2%，2007年為81.0%［3］。上海地區從1995年的42%上升到2005年的70%［4］。阿莫西林是臨床常用藥，且幽門螺桿菌對其不易產生耐藥性，但近年來，耐藥菌株也逐漸增多，2003年徐如平等報道阿莫西林在深圳地區耐藥性高達37.5%。南昌地區2004～2006年3年中甲硝唑、阿莫西林、克拉霉素和四環素耐藥率逐漸上升，甲硝唑50% ～53.1%，阿莫西林4.4% ～10.4%，克拉霉素 8.8% ～9.4%，四環素 4.4% ～5.2%［5］。但幽門螺桿菌對左氧氟沙星的耐藥率仍較低。

1.2 H.pylori對常用抗生素耐藥的地域差異 中華醫學會消化病幽門螺桿菌學組和幽門螺桿菌科研協作組于2005年3月～2006年5月完成一項涉及全國16個省市流行病學調查和耐藥原因分析，結果表明，我國H.pylori對抗生素的耐藥率為:甲硝唑50% ～100%(平均73.7%)，克拉霉素0～40%(平均23.9%)，阿莫西林0～27%。幽門螺桿菌對抗生素的耐藥率存在明顯的地域差異，提示幽門螺桿菌耐藥也受地區和環境的影響。

1.3 H.pylori對常用抗生素的耐藥性與用藥史密切相關 研究表明，用藥或者根除H.pylori失敗可增加H.pylori對各類抗生素耐藥的機會。呂鳳臣等［6］對2004年2月～2005年3月山東濟寧地區H.pylori耐藥與抗生素用藥史之間關系研究發現，有用藥史者H.pylori對甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林的耐藥率分別為55.9%、66.7%、12.2%;無用藥史者H.pylori對上述抗生素的耐藥率分別為18.8%，4.2%，12.0%。表明H.pylori耐藥性與用藥史相關，阿莫西林耐藥率最低且與用藥史無關。

1.4 H.pylor對常用抗生素的耐藥性受其他因素的影響 年齡、種族及消化性疾病的進程等均與耐藥率的發生有密切的關系。Meyer等［7］研究表明，許多影響幽門螺桿菌耐藥的因素與個體差異有關，如H.pylori對克拉霉素的耐藥與年齡、性別有關。兒童使用克拉霉素的耐藥率比成人高，并發現對克拉霉素耐藥的幽門螺桿菌具有家庭傳染傾向［8］。亞洲女性對甲硝唑的耐藥十分常見，50%的耐藥率發生在40歲以下，47%發生在40歲以上。

2 中醫藥治療幽門螺桿菌

目前，對于中藥抗Hp耐藥性的研究報道主要是從兩方面進行:①中藥聯合其他藥物治療。通過藥物之間的配伍，可以提高藥物臨床療效，這種藥物的配伍不僅存在于中藥之間，同樣存在于中藥與西藥之間。Higuchi等［9］用吳茱萸、奧美拉唑和阿莫西林治療H.pylori感染的患者，同時與用奧美拉唑和阿莫西林的治療做對照，結果發現加用吳茱萸的治療效果明顯高于單純西藥組。②中藥具有逆轉細菌耐藥的作用。李仝［10］研究發現，浙貝母含有貝母素甲鹽酸鹽，對耐藥機制不同的3種耐藥菌株均有不同程度的逆轉作用，分析其機制可能與抑制耐藥菌株細胞膜上的主動外排泵作用有關。此外，研究還表明，細菌對中藥不易產生耐藥性，尤其是對于中藥復方制劑。因此，合理的組方配伍可以預防和減少細菌耐藥的發生。中醫用藥主要在于辨證論治，辨證論治強調治療時應根據患者的臨床表現、病因病機等方面的不同表現，制定適宜的治法與方藥，也就是個體化治療。這一優勢可避免由于個人體質、用藥史等個人原因造成的耐藥問題。

2.1 單味中藥 許多學者對中藥抑殺H.pylori的作用進行了研究。王緒霖［11］實驗表明，在觀察的200多種中藥中，有38種中藥有不同程度的抑菌作用。其中以黃連、大黃、三七、黃芩、黃柏、桂枝、地丁、土茯苓、烏梅、山楂最明顯。這些結果為治療H.pylori感染用藥提供了依據。但是中醫治療注重的是整體觀念，不光重視對細菌的直接殺滅作用，還注意人體的免疫功能以及局部環境的變化。除了直接殺滅細菌外，還可通過提高機體免疫功能等手段達到根除H.pylori的目的。此外，蒲公英、白花蛇舌草、半枝蓮、徐長卿、莪術等藥理均證實具有殺滅H.pylori的作用。對中藥抑殺H.pylori作用的篩選中，種類最多的是清熱藥，尤其是清熱燥濕解毒藥，其中黃連的抑菌作用最強且療效較好，其次是大黃、黃芩、黃柏等，此外健脾益氣，活血化瘀、行氣解郁幾類藥物，如黨參、甘草、白芍、木香、元胡、吳茱萸、桂枝、三七等也有抑菌作用。危北海［12］等研究發現，H.pylori陽性率以脾胃濕熱型最高，其他依次為胃絡瘀血型、肝胃不和型、脾胃虛弱型、胃陰不足型。根除H.pylori效果最強、種類最多的藥物正是清熱燥濕類藥物，而這類藥物正是治療脾胃濕熱所常用的藥物。

2.2 中藥復方 中醫治療Hp相關性胃病已積累了許多經驗，在抑制或消除H.pylori的同時，注意增強機體的防御能力，保護胃粘膜，糾正胃腸道的功能狀態，達到扶正祛邪的目的。因此，清熱化濕，益氣健脾，行氣活血，扶正祛邪是治療H.pylori的基本原則［13］。將具有抗H.pylori作用的中藥，按其功效分類，根據癥型加以區別應用。大多數都為治療脾胃疾病的常用方或經方加上現代藥理證實具有根除H.pylori的中藥，主要有以下幾個方劑。

2.2.1 半夏瀉心湯 由半夏、黃連、黃芩、人參、干姜、炙甘草、大棗組成。該方可明顯減輕臨床癥狀，減輕胃黏膜炎癥，并且體外抑菌試驗證明該方對H.pylori具有抑殺作用，機制可能是通過降低H.pylori感染小鼠血清IL-8、升高IL-2含量，從而提高感染小鼠機體的抗感染、抗炎作用［14］。

2.2.2 黃連解毒湯 由黃連、黃柏、黃芩、梔子組成，為清熱解毒代表方。平澤康史等［15］用瓊脂平板稀釋法測定其 MIC值，對H.pylori的MIC為1600μg/ML此值高于抗生素類，按黃連解毒湯的1次劑量相當于1900μg/ML，可有效預防殺菌治療后的復發。

2.2.3 黃芪建中湯 由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、甘草、大棗、膠飴組成，具有溫中健脾，緩急止痛之功，為治療脾胃虛弱的常用方劑。劉旸［16］用黃芪建中湯治療H.pylori相關胃炎43例，結果治療組H.pylori根除率93.0%。

2.2.4 四逆散 該方由枳實、柴胡、芍藥、甘草組成，具有疏肝解郁，理氣和胃之效。日本香川醫科大學［17］的體外抑菌試驗證實，該方具有很好的抑菌作用，且明顯減輕臨床癥狀。

3 中西醫結合治療幽門螺桿菌的臨床研究

大量研究證實，在直接抑制和殺滅H.pylori作用方面，西藥優于中藥。但西藥存在著耐藥性強，副作用大，價格高等缺點，難以達到有效的殺菌作用。中藥副作用小，并且對疾病本身也有治療作用，兼顧保護胃粘膜。中藥可以延緩西藥耐藥性的產生，降低副作用的發生率，防止H.pylori復發與再感染，并在一定程度上可以逆轉H.pylori的耐藥性。但是存在著服用不便、相對殺菌較慢等缺點。中西醫結合治療，可揚長避短，優勢互補，既著眼于疾病的病機本質，又兼顧疾病的臨床癥狀，達到標本兼治。

施光亞等［18］應用三黃片聯合奧美拉唑治療H.pylori感染的相關慢性胃炎，與西藥對照組(奧美拉唑+克拉霉素+甲硝唑)比較，臨床有效率和H.pylori根除率均無明顯差異。但研究組能明顯改善上腹疼痛不適、泛酸、飽脹等癥狀。吳艷玲［19］等根據藥物敏感試驗，采用“柴芍胃康寧(白芍、柴胡、枳殼、厚樸、烏梅、黨參、丹皮、茯苓等)”聯合麗珠得樂三聯(麗珠得樂、阿莫西林、甲硝唑)與單純麗珠得樂三聯治療慢性淺表性胃炎。Hp清除率治療組明顯高于對照組。沈躍建［20］等研究也表明，同樣服用鉍劑、羥氨芐青霉素、甲硝唑三聯根除Hp治療Hp相關胃炎，對照組Hp根除率僅為81.7%，而服用半夏瀉心湯的治療組Hp根除率高達93.3%。且服用半夏瀉心湯的治療組患者胃鏡病理積分明顯改善。

總之，H.pylori是胃腸道的重要病原體，根除H.pylori對胃腸疾病的轉歸和預防有著重要作用。近年來，H.pylori的根除率正逐漸下降，對于耐藥H.pylori的再根除，西醫的治療就是采用新型、耐藥率低的抗生素重新組合配合PPI及鉍劑。然而，無論如何組合、新一代的抗生素耐藥率如何低，在應用一段時間后，H.pylori又會對其產生耐藥，導致治療的再次失敗，且副作用較大。中藥耐藥率低、副作用小、能明顯改善患者癥狀，正被人們所了解。但中藥在單獨應用根除H.pylori上仍有一定的局限性，直接殺滅細菌的效率相對于西醫仍然較低，采取中西醫結合方法根除H.pylori，發揮各自優勢，相輔相成，才能克服各種原因引起的H.pylori耐藥問題。

［1］ 高文，胡伏蓮.幽門螺桿菌感染與胃腸道外疾病［J］.中國醫刊，2007，42(2):22-27.

［2］ Mggraud F.H.pylori antibiotic resistance:prevalence，importance，and advance in testing［J］.Gut，2004，53(9):1374-1384.

［3］ Hu FL.Antibiotic resistance status of H.pylori in China in:7thChina-Korea-Japan Joint Conference on Helicobacter inftction Febury 21-22，2008，The Westin Miyako Hotel，Kyoto，Japan 31.

［4］ 王志剛.血液凈化學［M］.北京:北京科學出版社，2003.

［5］ Hu FL.Antibiotic resistance status of H.pylori in China in:7thChina-Korea-Japan Joint Conference on Helicobacter infection Febury 21-22，2008，The Westin Miyako Hotel，Kyoto，Japan 31.

［6］ 呂鳳臣，趙月霞.抗幽門螺桿菌用藥史與耐藥率的相關性分析［J］.鄭州大學學報，2007，18(7):922-925.

［7］ Meyer JM，sillian NP，wangW，etal.Risk factors for Helicobacter pylori resistance in the United Sates:the surveillance of hpylori antimicrobial resistance partnership(SHARP)study，1993-1999［J］.Ann Inter MED，2002，136(1):13-14.

［8］ Taneike I，Suzuki K，Nakagawa S，et al.Intrafamilial Sapreadof the same clarithromycin resistance helicobacter pylori infectionconfirmed by molecular analysis［J］.Jclin Microbiol，2004，42(8):3901-3903.

［9］ Higuchi K，Arakawa T，Ando K，etal.Eradication of Helicobacter pyloriwith a Chineseherbalwithout emergence of resistnat colonies［J］.AMJ Castroenterol，1999，94(5):1419-1420.

［10］李仝.中醫藥防治細菌耐藥性的研究概況［J］.中國醫藥學報，2001，16(3):29.

［11］王緒霖.抑制幽門螺桿菌中藥的初步篩選［J］.中國中西醫結合消化雜志，1994，14(9):534.

［12］危北海，劉晉生，羅小石，等.客觀辨證和微觀辨證結合的研究［J］.中醫雜志，1991，3(5):105-106.

［13］陶可勝.幽門螺桿菌感染［M］.北京:知識產權出版社，2005.104-113.

［14］譚達全，鄧冰湘，周祖怡，等.半夏瀉心湯對幽門螺桿菌相關性胃炎小鼠血清IL-2、IL-8影響的實驗研究［J］.新中醫，2005，37(7):92-93.

［15］平澤康史，杜旭.黃連解毒湯對幽門螺桿菌的抗菌作用［J］.國外醫學:中醫中藥分冊，2003，25(2):97-98.

［16］劉旸，潘健.黃芪建中湯加減治療幽門螺桿菌相關胃炎療效觀察［J］.中華今日醫學雜志，2004，4(6):68.

［17］袁昌錦.抗幽門螺桿菌中藥復方實驗研究及臨床應用概況［J］.湖北民族學院學報(醫學版)，2005，22(1):48.

［18］施光亞，林瑜，陳朝元.三黃片治療幽門螺桿菌感染慢性胃炎的療效觀察［J］.福建中醫學院學報，2007，17(6):8.

［19］吳艷玲.中西結合治療慢性淺表性胃炎.中外醫療，2009，(2):72.

［20］沈躍建，衛德龍，胡翠芳，等.半夏瀉心湯治療幽門螺桿菌相關性胃炎120例療效觀察［J］.中國中醫急癥2009，18(6):880-881.