中藥雷公藤煎劑相關急性造血功能停滯15例臨床分析

黃敏光 張立明 (浙江諸暨市人民醫院 311800)

急性造血功能停滯也稱再生障礙危象，可由多種原因引起，血中紅細胞及網織紅細胞減少，或三種血細胞減少。現已知該病除見于遺傳性球形紅細胞增多癥外，也可見于其他溶血性貧血，如自身免疫性貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)，也可見于非溶血性貧血，如缺鐵性貧血、淋巴瘤等，還可發生于血液病以外的疾病。有些藥物也可引起再生障礙危象。本文分析近年來在臨床上遇到的一些因服用中藥雷公藤煎劑引發的急性造血功能停滯15例，報道如下：

1 臨床資料

1.1 病例來源 15例均來源于2001年8月至2009年5月我院血液科的住院病人。

1.2 診斷標準 在三級乙類以上醫院確診為類風濕性關節炎；近期服用中藥雷公藤煎劑，劑量每天200～250ml，時間15天至3個月。符合急性造血功能停滯診斷相關的診斷標準[1]，經治療后骨髓造血功能在較短時間內恢復。

1.3 臨床情況 15例病人中男性2例，女性13例；年齡32～64歲；類風濕性關節炎病史5～20年。5例(5/15)曾在病程中服用過甲氨蝶呤片每周5mg，但距急性造血功能停滯發病時間均在3個月以上。所有病人均有貧血、發熱癥狀，體溫38.5～40.2℃；8例（8/15）有不同程度的出血現象，表現為皮膚紫癜、牙齦出血、胃腸出血、子宮出血、尿血等。

1.4 實驗室檢查 血常規檢查：血紅蛋白45～92g/L，平均62g/L。血白細胞(0.2～1.2)×109/L，平均0.8×109/L，中性粒細胞絕對值從不能計數至0.45×109/L，平均0.38×109/L。血小板計數（7～25）×109/L，平均15×109/L。網織紅細胞0.1%～0.3%。類風濕因子濃度15～70mg/L，平均56mg/L。部分病人有肝功能改變，表現為谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)升高，并有白蛋白降低，白球比例倒置。少部分腎功能輕度損害，表現為血肌酐值升高，平均 150μmol/L。3例(3/15)血培養有革蘭陰性桿菌生長，對三代頭孢、碳青霉烯類敏感。骨髓象改變：所有病人診斷時有骨髓細胞形態學檢查，表現為骨髓有核細胞數減少，增生減低，早期粒細胞比例增高，早期紅細胞比例減低，甚至消失，巨核細胞數10～30個/片，血小板生成障礙，血小板少見。堿性磷酸酶染色(NAP)積分值升高，達160～210分，積分率達90%～95%，未見骨髓病態造血現象。

1.5 治療方法 高熱病人均應用抗生素治療，并輸紅細胞、血小板、血漿等支持治療。應用G-CSF(惠爾血或瑞白)150μg/天皮下注射，少數病人應用TPO、EPO并給予皮質激素治療。

1.6 治療結果

1.6.1 血象恢復情況 中性粒細胞升高至＞1.0×109/L，時間為6～15天，平均8天；部分病例白細胞計數高達(20～30)×109/L，隨病程推移逐漸恢復正常。血紅蛋白恢復至＞80g/L，時間為12～30天，平均18天；血小板＞50×109/L 13例，時間為18～26天，平均22.5天。網織紅細胞不同程度升高，2.1%～9.0%，隨病情恢復逐步改變。

1.6.2 骨髓象恢復情況 10例(10/15)在血象恢復后，骨髓象復查顯示造血功能恢復，表現為有核細胞明顯增多7例，增生中等3例；但中晚幼粒細胞可見數量不等的中毒性顆粒，粒紅比例基本正常，均未見到明顯的病態造血現象，巨核細胞數量中等至增多，但產血小板功能有減退現象。

2 討論

急性造血功能停滯類似于急性再生障礙性貧血，但其病程較短，大多數病人能在7～10天后自然恢復[2]，因此疾病性質明顯有別于急性再生障礙性貧血。本病病因有病毒感染，如微小病毒B19、肝炎病毒等；但藥物也是引起急性造血功能停滯的常見原因，如氯霉素、苯妥英鈉、保泰松、甲氨蝶呤等。本組報告的病例強烈提示與中藥雷公藤煎劑相關，該組病人發病前均有服用中藥雷公藤煎劑的病史，劑量較大，但服用時間不是很長。雷公藤，異名黃藤根、斷腸草，有大毒，其含有雷公藤定堿、楊堿、雷公藤紅素等生物堿，具有抗炎、鎮痛、抑制免疫抗腫瘤、抗生育作用[3]。目前市售有雷公藤甙片，治療自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等有效，也有人研究將雷公藤應用于治療白血病[4]，認為其具有細胞毒作用，可能產生骨髓抑制。自服雷公藤煎劑(生藥)不易掌握劑量，易中毒。其中毒以出現頭痛、嘔吐、腹瀉、便血等較多，重者可見少尿、血尿、水腫、呼吸困難，嚴重者出現心源性休克、呼吸衰竭、急性腎衰竭等。臨床上服雷公藤甙片常僅見到白細胞減少，但致急性造血功能停滯者少見。探究其發病機制，因為免疫介導的藥物反應，可能致骨髓中的抑制性的T細胞增加，并抑制骨髓CFU-E生長[5];也可能為直接因細胞毒作用抑制骨髓造血功能。本文中某些病例貧血現象不易糾正，雖然骨髓造血功能恢復，但貧血依然存在；可能因為類風濕性關節炎是自身免疫性的慢性炎癥性疾病，本身可出現多種血液系統改變，如貧血、血小板減少及白細胞減少、血沉增快等，在此基礎上雷公藤的毒性作用更易使脆弱的造血細胞產生損害。綜上認為，雷公藤具有細胞毒作用，特別是在煎劑的劑量、生物濃度難以控制的情況下，更易產生血液學毒性，嚴重的即可出現諸似急性粒細胞缺乏、急性造血功能停滯等危重的血液系統病癥，應引起重視。

[1] 張之南, 沈悌.血液病診斷及療效標準[M].3版.北京:科學出版社，2006:22-23.

[2]鄧家棟.鄧家棟臨床血液學[M].上海:上海科學技術出版社，2001:480-481.

[3] 徐央麗.雷公藤的研究進展[J].現代中西醫結合雜志,2008，17（12）：1941-1942.

[4] 姚根宏，欒建鳳，葉東,等.雷公藤甲素對急性T淋巴細胞白血病Jurkat細胞增殖和凋亡效應[J].中國實驗血液學雜志,2008，16（3）：506-509.

[5] 李孟秋，竇潔，杜偉,等.雷公藤紅素對小鼠免疫抑制作用及其對IL-6 mRNA表達的影響[J].中國臨床藥理學與治療學,2008，13（2）:158-163.