β內酰胺類與大環內酯類抗菌藥物能否聯用

《中國鄉村醫藥》編輯:

你們好！

2010年第4期49頁《2005-2009年我院抗菌藥物配伍不合理處方分析》中提到“β內酰胺類藥物與大環內酯類二者不宜聯用，可產生拮抗作用”。而同期第80頁執業助理醫師繼續教育講座欄目中《老年人肺炎》一文建議：β內酰胺類藥物與大環內酯類二者聯合用于治療老年人肺炎。誰說的對？我在臨床工作中有時也聯合應用，請給予指導。謝謝。

讀者：郝香山

郝醫生:

您好，來信所提問題解答如下：

傳統觀點認為，大環內酯類抗生素通過抑制蛋白質合成從而抑制細菌生長、減緩細菌合成細胞壁，而β內酰胺類抗生素正是在細胞壁合成過程中發揮殺菌作用；因此聯合使用β內酰胺與大環內酯抗生素(簡稱雙藥聯合)，二者表現為拮抗關系。近年來，國內外醫界在社區獲得性肺炎(CAP)經驗性治療中都提倡雙藥聯合。到底這兩類藥能否合用？

早在上個世紀50年代，人們發現β內酰胺類和以大環內酯類為代表的快速抑菌藥物間在治療細菌性腦膜炎上存在相互拮抗[1];以后在體外或者動物實驗中也發現，對于肺炎鏈球菌上述雙藥聯合應用存在相互拮抗作用。由于肺炎鏈球菌是肺炎的常見致病菌，所以推薦單用β內酰胺類藥物治療肺炎。

然而從上個世紀90年代開始，一些臨床試驗陸續發現雙藥聯合治療CAP比單用β內酰胺類臨床療效好。Waterer[2]發現對于肺炎嚴重指數(PSI)大于90的患者，雙藥聯合比單藥治療的病死率低。Martinez[3]通過對409例肺炎球菌肺炎患者的研究，認為初始治療沒有使用雙藥聯合是病人死亡的獨立危險因素。Garcia[4]分析了1391例CAP病人，發現無論病情輕重，雙藥聯合均比單用β內酰胺類治療病死率低。

這些研究的結論相互印證，均提示聯合治療更好，而反對者的證據大多來自于體外實驗或動物實驗，顯然不如臨床研究更有說服力。由于積累了比較多的類似研究，現在國內外CAP指南均推薦采用β內酰胺與大環內酯類雙藥聯合。

雙藥聯合更有效的原因可能有：①抗菌譜。CAP中有相當一部分存在支原體、衣原體感染，β內酰胺對這些病原體無效，兩藥聯用無疑能覆蓋到這些病原體。劉又寧等[5]觀察中國城市的610例CAP患者，其中20.7%是支原體感染;195例細菌感染者中62例同時存在非典型病原菌感染;在支原體或衣原體感染的CAP患者中，雙藥聯合的臨床治愈率好于單獨使用β內酰胺類抗生素。②紅霉素具有免疫調節作用。③紅霉素抑制蛋白合成，具有抗炎作用。Karlstrom[6]發現在流感后繼發肺炎的小鼠，單用大環內酯類藥物比用阿莫西林病死率低，推測這與大環內酯類的抗炎作用密切相關。④其他途徑，紅霉素可以抑制肺炎鏈球菌黏附能力[7]，具有不依賴細菌合成途徑的抗肺炎球菌作用。

以上這些臨床研究資料大部分為回顧性研究，并未采取雙盲和隨機，從證據級別上仍有所欠缺。與歐美不同，在我國城市大環內酯對于肺炎鏈球菌屬于高度耐藥，在我國農村是否適合雙藥治療還沒有高質量的研究。總之，雙藥聯合在理論上雖然存在拮抗的可能，但療效已經被臨床研究肯定；今后應對我國農村雙藥聯合進一步研究。

[1]Lepper HM,Dowlling HF. Treatment of pneumococci meningtitis with penicillin compared with penicillin plus aureomycin[J]. AMA Arch Intern Med,1951,88: 489-494.

[2]Waterer GW, Somes GW, Wunderink RG. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumoniae[J]. Arch Intern Med, 2001, 161:1837-1842.

[3]Martinez JA, Horcajada JP, Almela M, et al. Addition of a macrolide to a beta-lactams regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia[J]. Clin Infect Dis,2003,36:389-395.

[4]Garcia VE, Mensa J, Martinez JA, et al. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta-lactam agent alone[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2005,24:190-195.

[5]Youning Liu, Minjun Chen, Tiemei Zhao,et al. Causative agent distribution and antibiotic therapy assessment among adult patients with community acquired pneumonia in Chinese urban population[J]. BMC Infectious Diseases, 2009,9:31-39.

[6]Karlstrom A, Boyd KL, English BK, et al. Treatment with protein synthesis inhibitors improves outcomes of secondary bacterial pneumonia after influenza[J]. J Infect Dis,2009,199: 311-319.

[7]Lagrou K, Peetermans WE, Jorissen M, et al. Subinhibitory concentrations of erythromycin reduce pneumococcal adherence to respiratory epithelial cells in vitro[J]. J Antimicrob Chemother, 2000, 46:717-723.