多系統萎縮的臨床診斷研究進展

何振巍綜述, 張朝東審校

多系統萎縮(MSA)是一種散發進展性神經系統變性疾病,根據其臨床表現可分為兩個亞型:MSA-P型和 MSA-C型,前者是黒質紋狀體變性,以帕金森樣癥狀為主,后者是橄欖體腦橋小腦變性,以小腦性共濟失調為主。而自主神經功能障礙,過去曾稱 Shy-Drager綜合征,是在各亞型中都常見表現形式。神經病理研究可見病灶主要累及皮質下區域,尤其是黒質、紋狀體、下橄欖核、腦橋核和小腦。組織學標記物是少突膠質細胞中神經膠質細胞胞漿包涵體(GCI),其主要成分是 α-共核蛋白,因此 MSA和帕金森病(PD)、路易體癡呆等被稱為 α-共核蛋白腦病。但是與二者不同的是,在 GCI形成之前,MSA患者可出現少突膠質細胞髓磷脂堿蛋白代謝障礙,因此MSA也被認為是髓磷脂缺乏造成軸突功能障礙的脫髓鞘疾病[1]。

MSA的流行病學資料目前報道的并不多,臨床上約10%的帕金森樣癥狀患者最終確診為MSA,其發病率大概為 16.4/10萬人,與亨廷頓舞蹈病、強直性肌營養不良、運動神經元病等相似。MSA發病年齡 30～75歲,男女比例約為1.3∶1,其生存時間平均為6～9年[2],遠遠小于原發性帕金森病。有關MSA的發病危險因素目前可知有吸煙;務農;接觸有機溶劑、塑料單體、殺蟲劑和有害金屬;以及血漿總膽固醇和高密度脂蛋白增高等[3]。MSA臨床癥狀復雜且多變,表現不僅局限于神經系統,與多種疾病鑒別相對困難,臨床誤診率極高,加之其較差的治療效果和不良的預后,因此應該得到臨床各學科的廣泛重視。本文綜述了MSA臨床診斷最新的研究進展,希望能對臨床醫師有所幫助。

1 自主神經功能障礙

自主神經功能障礙在各型 MSA中均有所表現,有近41%的患者在發病初期就合并存在,而隨訪 5年后該比例可高達 97%。自主神經功能障礙的存在以及其嚴重性、所累及臟器和進展速度是 MSA與 PD和單純性自主神經衰竭(PAF)的鑒別基礎[4],也是MSA不良預后的早期提示[5]。

1.1 排尿、排便和性功能障礙

MSA自主神經功能障礙首要癥狀是泌尿系統功能障礙,其次是大腸機能障礙和性功能障礙[6]。泌尿系統癥狀在MSA自主神經功能障礙癥狀中處于首位,且常為首發癥狀。盡管其在老年人群也較常見,但是難以解釋的欲望性尿失禁和膀胱排空不足,常提示MSA的存在。由于病程的進展,尿流動力學檢查在不同時期可有不一樣的表現。早期的膀胱功能障礙主要是因為腦橋排尿中樞的變性而產生尿道括約肌功能異常,出現逼尿肌反射亢進和膀胱頸閉合不全,因而表現為尿急、尿頻和欲望性尿失禁。在病程完全,病灶累及Onuf核,逼尿肌收縮能力下降,自主性排尿反射功能降低,從而產生排尿后殘余尿量增加和充溢性尿失禁。

MSA患者大腸機能障礙的突出表現是便秘,這也常出現在 PD患者身上。另外幾乎所有的 MSA男性患者都存在勃起功能障礙(ED),而女性患者除了少見的生殖器敏感性降低外,一般無性功能障礙。不過隨著年齡增長,ED在老年男性中發病率較高,因此難以作為MSA的特異性診斷。

1.2 體位性低血壓

68%MSA患者存在輕、中度的體位性低血壓(OH),表現為臥位轉為站立后 3min內收縮壓降低 30mmHg以上,舒張壓降低 15mmHg以上,同時伴有代償性的心率增快,患者可以因腦血管低灌注而突發暈厥,但是反復的暈倒發作患者只占 15%左右,也可以在臨床上毫無癥狀,這是因為灌注壓降低啟動腦血管自動調節功能,代償性的降低腦耗氧量和顱內血管擴張,使腦血流量保持穩定而維持供氧[7]。另外,MSA患者也可因為低血壓造成四肢遠端微循環障礙,從而使手指或腳趾出現冰冷、灰暗、紫紺等表現,出現“冷手征”,部分患者還可以有雷諾現象。除MSA外,藥物、體液流失、進食、體溫增高等均可造成血壓一過性降低,伴有植物神經紊亂的糖尿病也可能造成OH,需要在臨床中注意鑒別。

1.3 呼吸、循環系統

MSA的呼吸、循環系統癥狀沒有特異性,患者可以經常性出現胸悶、心悸、心律不齊等,臨床上往往難以想到診斷MSA。但是MSA早期即可累及脊髓中間外側細胞柱和延髓的兒茶酚胺能和 5-羥色胺能系統,而使心血管和呼吸系統的調節功能障礙,進而突發猝死,這在臨床上應充分重視[8]。

1.4 皮膚系統

MSA和 PAF均可出現皮膚交感神經的功能障礙。MSA患者交感汗腺反射(SSwR)功能下降而血管舒縮反射(SkVR)保持正常,PAF患者的 SkVR和SSwR卻都是減弱的,由此可以鑒別 MSA和 PAF[9]。

2 帕金森樣癥狀

2.1 臨床表現

MSA患者的帕金森樣癥狀主要包括運動遲緩、震顫、站立不穩和姿勢步態異常,可以發生在病程的任何階段,與 PD的癥狀相似但也有不同。

2.1.1 站立不穩和震顫 站立不穩是MSA最常見的早發癥狀,且遠比 PD患者的癥狀進展的要快,而震顫多為非對稱不規則的靜止性或意向性震顫,常伴有肌陣攣,但是典型的“搓丸樣”靜止性震顫是很少見的。使用第 3版的帕金森病標準評定量表(UPDRS part III)檢測,MSA患者運動系統的得分每年遞減 20%以上,而 PD患者遞減的速率每年不超過 10%[10]。

2.1.2 口面部肌張力障礙 口面部肌張力障礙是自發性或左旋多巴誘導性累及顱頸部的運動障礙,所累及的部位無解剖特異性,可以不伴有運動功能的喪失,與破傷風性腦病的苦笑面容相似。

2.1.3 Pisa綜合征 Pisa綜合征是指頭、頸或軀干的沿軸向的持續性肌張力障礙,表現為不成比例的頸項前屈和早發性的駝背[11]。盡管駝背在PD等其他運動障礙疾病中也可以出現,但是不成比例的頸項前屈被認為是 MSA的特異性癥狀[12],可在病程的任何階段出現,其原因也可能是合并了頸部伸肌的肌病,但是胸鎖乳突肌部位的肉毒素注射無明顯作用,反而可能加重患者的吞咽困難癥狀。

2.1.4 肌陣攣 MSA出現的體位和動作性肌陣攣是指 1個或幾個手指的小波幅異常性的無規則震顫,也有少數累及整個手臂,這一癥狀對外界刺激敏感性高,且只在 MSAP型有過報道[13]。

2.2 對左旋多巴的反應

左旋多巴的反應測定可以根據持續3個月每天 1g的左旋多巴加外周性脫羧酶抑制藥,如出現臨床上明顯的運動功能進展則認為療效確切,而運動功能的恢復程度可以由 UPDRSpart III的評分提高 30%以上作為客觀評定。MSA患者的帕金森樣癥狀普遍認為是左旋多巴反應性較差,只有30%的患者在病程初期有一定療效,但是往往在數月或 1年內失效。

3 小腦性體征

MSA小腦性體征的表現主要為步態共濟失調、肢體性共濟失調和構音困難,25%的患者可以出現自發性或誘發的眼震。MSA-C型需要和多種成人進行性共濟失調疾病相鑒別,但是它是其中進展速度最快的一種,幾乎所以的患者都在發病后 5年內不得不需要輪椅生活。

3.1 臨床表現

步態共濟失調是MSA-C型最常見的體征,還常伴有言語性共濟失調即小腦性構音障礙,以及小腦性眼球運動障礙,而肢體性共濟失調的顯著性則相對步態和言語障礙要低。MSA患者的構音障礙具有特異性,表現為音量很小音調較高的單一音色的震顫樣發音,提示了聲帶肌的麻痹和張力障礙。

凝視誘發性眼震在病程早期并不常見,但是在大多數晚期 MSA-C型患者均可出現,還包括方波急跳(SWJ),掃射性的眼球追蹤運動(jerky pursuit)和視測距障礙性眼震(dysmetria nystagmus)等。不過眼球始動困難、嚴重掃視性運動緩慢和核上性垂直凝視麻痹,卻是提示了PSP或皮質基底節變性(CBD)的診斷。

3.2 鑒別診斷

MSA-C型在早期單純出現小腦體征時,很難與其他特發性的小腦共濟失調疾病相鑒別,如有 4年內出現自主功能障礙或帕金森樣癥狀有助于提示診斷[14]。

遺傳性脊髓小腦性共濟失調(SCAs),尤其是 SCAs 1,2,3,6和 7型常缺乏確定家族史而表現為散發病癥,需與 MSA進行鑒別。最近也有報道罕見遺傳性 MSA-C的家系,與SCA-3型的等位基因異常擴增有關,而呈現常染色體隱性遺傳[15]。

脆性 X染色體相關性震顫/共濟失調綜合征(FXTAS)是一種以動作性震顫和步態共濟失調為主要癥狀的神經變性性疾病,通常這種疾病也具有帕金森樣癥狀、執行功能障礙、癡呆、周圍神經病和自主功能障礙等,MRI影像上可見小腦腦橋腳和幕上白質區的高信號,可與MSA鑒別。

副腫瘤性小腦變性也常以步態不穩為首發癥狀,以軀干或肢體對稱性共濟失調為主要表現,多有嚴重的構音障礙,眼球震顫則少見,還可累及大腦或周圍神經而出現認知功能障礙、錐體束征、周圍性面癱和肌肉萎縮等,原發腫瘤病灶的尋找和血清、腦脊液中特異性的抗-Yo抗體可以有助鑒別。

4 其他非特異性癥狀

MSA患者常合并有多種睡眠相關性的呼吸困難[16],如夜間吸氣性喘鳴,這不單是特異性診斷癥狀,也提示了預后不良。部分患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停,提示了低位腦干病變和聲帶的功能障礙[17],嚴重時出現雙側喉返神經和喉部展肌麻痹,能夠導致患者夜間猝死,因而特別需要早期的診斷和治療。最新報道持續正壓氣道壓力(CPAP)方法對這種MSA相關性喘鳴有明顯療效[18]。

另外,MSA還常合并有快速動眼期睡眠行為障礙,其比率遠高于PD等疾病。很多患者還存在過度的日間嗜睡,與維持覺醒狀態的腹側導水管周圍灰質多巴胺能神經元的缺失有關[19]。

在最近的一些報道中還提出MSA患者累及視覺系統而出現視網膜電流圖的改變[20],以及患者精神狀態的改變,出現情感的失控,表現為不自主的大哭或大笑[21],但是這些癥狀要成為確切的MSA臨床表現還缺乏大樣本臨床病例的支持,對診斷 MSA尚無實際意義。

5 輔助檢查方式

5.1 磁共振影像學

MSA-P型患者頭部 MRI上除了可見殼核的萎縮,還常可見T1加權像上殼核區域的高信號[22],T2加權像上豆狀核外緣的帶狀低信號,邊緣可有高信號條框,這反映了星形神經膠質的增生,也可能是鐵沉積所致,這種裂縫樣空隙信號(slit-like void signal)可以作為診斷MSA敏感且特異性的標準。

MSA-C型患者頭部MRI所示最常見的是小腦蚓部的萎縮,其次有小腦半球、小腦中腳、腦橋和低位腦干的萎縮,這些表現與 MSA-C的病理進程是一致的,而且可以和常染色體顯性遺傳小腦型共濟失調相鑒別。另外,在 T2加權像上出現的腦橋中部“十字征樣”高信號,即所謂的“Hot-cross bun”,反映了腦橋神經元和到小腦的有髓橫行纖維的破壞,而皮質脊髓束則不受損害。

磁共振彌散成像(DWI)也可作為診斷 MSA的有效方式,殼核區域彌散系數的增高提示了患者患有 MSA-P型。Trace(D)值在MSA-P患者的豆狀核區明顯升高,而 MSA-C的升高區則在小腦和小腦中腳,因此其可以作為反應神經元微結構損傷的定量性標記物[23]。

磁共振質子波譜(1H-MRS)也可以用來檢查MSA患者,其檢測的顱內代謝物質N-乙酰天冬氨酸(NAA)間接表示了神經元的完整性,而肌酸(Cr)是能量代謝的標志物。與顱內其他部位相比,殼核區域的NAA/Cr比值明顯下降提示了MSA-P型的診斷,而該比值在腦橋基底部的下降則提示了MSA-C型的診斷,這種表現在常人和 PD患者身上罕見,因此具有特異性的診斷價值。

5.2 功能性影像學

功能性影像學在診斷 MSA上也有很大價值,可以用多巴胺脫羧酶和多巴胺轉運蛋白的配體活性來判斷黑質紋狀體的突觸前多巴胺能纖維末梢功能,而多巴胺D2感受器配體的活性可用來判斷突觸后多巴胺功能。

MSA患者的正電子發射斷層攝影(PET)上出現殼核區域 18F-多巴和 S-11C-諾米芬辛的攝取率明顯降低,而在 PD患者上只有輕度降低。用雷氯必利-PET可以測得 MSA患者紋狀體區多巴胺D2受體密度的降低,但是在PD患者上也可出現。PD患者氟脫氧葡萄糖-PET(FDG-PET)出現豆狀核、丘腦、腦橋、和小腦區的代謝增強,而在額葉側面、旁中央小葉和頂葉等處出現代謝降低,而MSA患者即使是早期豆狀核和小腦區也是代謝降低的,這可作為二者鑒別的方式之一。

應用 2β -羧基-甲氧基-3β -4-碘 苯基托 品烷 或123I-β-枸 櫞酸鹽的單光子發射計算機化斷層顯像(SPECT)可以判定突觸前多巴胺轉運蛋白的活性以篩查出帕金森綜合征的患者,但是難以鑒別出 MSA[24]。123I-碘苯甲酰胺的 SPECT在 MSA患者出現紋狀體區突觸后 D2感受器配體的結合功能降低,可用來作為特異性診斷,但是其與紋狀體區的親和力較低限制其在疾病早期的預測價值。

5.3 肌電圖

MSA患者肛門和尿道括約肌肌電圖可以出現神經源性的去神經支配,盡管這一改變也可出現在其他神經變性性疾病如 PD和 PSP等,但是約 82%MSA患者在病程的不同階段可以出現,因此具有較高的敏感性,是診斷MSA的重要手段之一。

5.4 交感神經功能檢測

間位碘代芐胍(MIBG)可以用來作為診斷 MSA較特異性的方法。MIBG是一種去甲腎上腺素類似物,由交感神經末梢攝取和儲存,因此放射性碘化的123I-MIBG可以用來測量外周的節后交感神經末梢功能。Nagayama等[25]研究發現在 PD和MSA患者中心肌123I-MIBG的攝取率均有所下降。而 Kitamaya等[26]通過123I-MIBG心肌閃爍掃描術得到的心臟/縱膈比值在 PD患者中明顯降低,而在 MSA患者中則處正常范圍之內,只是在少數有合并認知功能障礙的患者中有所下降,這提示了此心肌閃爍掃描術法可以用來鑒別PD和MSA。

5.5 腦脊液檢查

檢測腦脊液中的神經微絲和 tau蛋白也鑒別 PD和MSA。例如可以通過標準ELISAs法測得腦脊液中神經微絲的輕鏈和重鏈的化學計量,其水平在PD的病程進展中保持恒定,而對于MSA則有波動性變化[27]。

從以上可以看出,MSA的癥狀可以累及多個系統,患者首診的科室往往不是神經科,可能經過長時間的對癥治療效果并不明顯,這是因為臨床醫師沒有能夠將患者多種復雜的臨床表現綜合起來,得出一元性的診斷。為此提示如患者出現自主神經功能障礙、帕金森樣癥狀或小腦性共濟失調,以及其他不典型癥狀時,臨床醫師應該考慮是否存在 MSA的診斷,并采取磁共振影像、功能性影像和括約肌肌電圖等方式證實或排除診斷。

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