腦膜癌病的研究進展

商瑞芹 劉志輝

1)濰坊醫學院在職碩士研究生(山東壽光市人民醫院神經內科)濰坊 261031 2)濰坊醫學院附屬醫院神經內科 濰坊261053

腦膜癌病(meningeal carcinomatosis,MC)又稱癌性腦膜炎(neoplastic meningitis),是癌癥患者重要的神經系統并發癥,在實體腫瘤患者中其發生率為1%～5%,在白血病和淋巴瘤患者中發生率5%～15%,在原發性腦腫瘤患者中發生率為1%～2%,1%～7%的患者找不到腫瘤原發灶,解剖發現有神經系統受累癥狀和體征并被證實有腦膜受累證據的癌癥患者發生率達19%,且隨著癌癥患者生存時間的延長MC越來越常見[1]。由于MC原發病灶隱匿,轉移形式特殊,臨床表現缺乏特異性,部分患者則以腦和脊髓軟膜癥狀首發,一般常規的影像學檢查無異常發現,易于誤診和漏診。不經治療的MC患者的平均生存期很短,只有數周,而經早期診斷、早期治療后患者的平均生存期可明顯延長,且可減輕或延緩患者的神經癥狀。結合文獻對腦膜癌病的研究進展綜述如下。

1 病理及病理生理

MC一般是由中樞神經系統以外的原發性腫瘤經血液或淋巴轉移種植播散而引起的,腫瘤細胞到達腦和脊髓軟膜的途徑有6種:(1)血源轉移到脈絡膜叢血管而達蛛網膜下腔;(2)血源轉移到軟腦膜而達蛛網膜下腔;(3)沿神經周圍淋巴管及鞘逆行散布;(4)轉移到Batson靜脈叢而達腦脊膜下腔;(5)血管周圍淋巴管向心性蔓延;(6)轉移至顱骨再侵犯腦膜[2]。當癌細胞進入蛛網膜下腔后,通過腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)擴散,造成軟膜彌漫性或多灶性浸潤,這種浸潤主要是發生在腦底部、脊髓背側面、尤其是馬尾。由于腫瘤細胞在室管膜形成結節阻塞腦脊液循環可引起腦積水,而腫瘤細胞在脊髓任何平面的沉積可造成CSF循環障礙。尸體解剖可見MC患者腦組織水腫,腦回增寬,腦溝變窄,腦膜血管充血,腦脊髓軟膜混濁增厚呈灰白色,切面可見腦室系統擴大。鏡檢可見在腦脊髓軟膜及蛛網膜下腔癌細胞呈彌漫性或多灶性浸潤,腦神經及脊神經根有不同程度的浸潤,腦膜比脊髓膜重,癌細胞可沿血管周圍間隙侵入腦皮質淺層,而腦實質內無明顯瘤細胞結節[3]。

2 臨床表現

MC臨床表現呈多樣性,其主要的神經系統癥狀和體征有3種[4]:(1)腦半球功能受累(占15%);(2)腦神經受累(占35%);(3)脊髓和脊神經根受累(占60%)。體栓所發現的體征常常多于患者所敘述的自覺癥狀。大腦半球功能障礙最常見的是頭痛、精神狀態改變,其他的體征包括意識混淆、認知障礙、癲發作和偏癱等。最常見的腦神經受累癥狀是復視,最常受累的腦神經是外展神經,其次是動眼和滑車神經。三叉神經感覺和運動障礙、耳蝸損害、視神經病也常見。脊髓損害的癥狀和體征有下肢重于上肢的無力,節段性感覺缺損、頸背部疼痛以及根性癥狀。僅有15%的患者出現頸項強直。當已知患者有惡性腫瘤存在時,出現多灶性神經系統病變時,強力支持M C的診斷,但是MC患者也常常僅存在一個獨立的癥狀,如顱內壓增高、馬尾綜合征或腦神經病。新的神經癥狀和體征可能表明MC進展,但需要與腦或脊髓實質損害的表現(30%～40%的MC患者有共同存在的腦轉移)以及化療或放療引起的不良反應相鑒別。另外,MC還應該注意與結核、霉菌或肉芽腫引起的慢性腦膜炎、代謝性或中毒性腦病相鑒別。

總之,中年以上患者,有惡性腫瘤病史,出現頭痛、嘔吐等顱壓增高癥狀,腦膜刺激征(+),有腦神經尤其多組腦神經和(或)脊神經損害癥狀,而影像學又未見到顱內占位病變時,應想到MC之可能。

3 影像學檢查

MRI掃描作為評估腦膜疾病的技術已經應用多年了,其敏感性在71%以上[5]。由于大部分MC患者無腦實質轉移,腫瘤細胞主要彌漫浸潤腦膜及蛛網膜下腔,通常無明顯占位效應,且病變組織與鄰近腦脊液無明顯對比。因此,普通CT和MRI平掃對診斷本病價值非常有限,而增強的影像學檢查對MC診斷可能會提供一些有價值的信息,MC患者增強MRI T1WI檢查可有特異性表現,Watanabe等[6]的研究認為,MC患者注射對比劑后延遲30 min再行MRI掃描,軟腦膜強化比注射對比劑后即刻掃描更明顯。

MC的M RI影像學表現與腫瘤細胞的轉移生長方式有關,腫瘤細胞通常以彌漫性和局灶性2種方式生長,彌漫性生長是沿著腦膜表面呈被蓋狀蔓延,累及硬腦膜時沿著顱骨內側面、大腦鐮和小腦幕蔓延,累及軟腦膜及蛛網膜下腔者常伸入腦溝;局灶性生長可單獨發生,也可合并彌漫性生長,這種生長方式使腫瘤細胞在腦膜表面、蛛網膜下腔內或室管膜下聚集,形成大小不等的灶性結節。故前者表現為彌漫線型強化,后者表現為結節型強化。莊建華等[7]的研究認為腦膜混合型強化是MC患者最具特征性的表現,MC的這種腦膜強化表現可以與顱內的其他疾病相鑒別。顱內感染(結核、真菌或細菌感染)的腦膜強化,雖然也主要表現為腦膜線型強化,但一般不會出現結節型強化,有時結核桿菌可在顱底形成結核球而出現類似結節型強化,但這種結核球一般只出現在顱底而不會出現在腦膜表面或室管膜下,如果考慮臨床有無發熱則更利于鑒別;其他疾病如結節病、自發性低顱壓、頭顱外傷、腦部手術等情況下,也均只出現線型強化,而無結節型強化。所以,有無結節型強化是區分MC與其他疾病的重要標志。

MC在MRI上還可表現為腦溝、腦回消失、側腦室增大、交通性腦積水等,但這些表現都是非特異性的,只要存在顱內高壓或顱內炎癥均可出現以上表現。

還有文獻報道運用液體衰減反轉恢復技術(FLAIR)MRI可提高腦膜病變的檢出率,所以,對于一般增強M RI T1WI檢查無陽性發現者可試行 MRI FLAIR序列檢測。Hirota等[8]報導1例60歲女性肺癌患者,臨床表現為進行性共濟失調、定向力障礙及癲發作,腦CT檢查發現腦積水,腦M RI平掃和加強掃描檢查,T1WI和T2WI除證實有腦積水外,無其他異常。加強T1W也沒有發現異常增強,而MRI FLAIR發現前正中裂和左顳下回異常高信號,為了證實這個異常發現,在注射對比劑后 2 h,再次進行了 T1WI和FLAIR MRI掃描檢查,延遲T1WI仍然沒有發現異常增強信號,而延遲FLAIR M RI掃描顯示更加明確的信號異常,這種信號的異常,被認為是由于血腦屏障破壞造影劑滲漏到CSF中所致,強烈支持MC。隨后的CSF細胞學檢查找到腺癌細胞。

Watanabe等[6]提出根據MRI的表現類型可判定M C患者的生存期,按影像學表現可將MC分為4組,第1組純軟腦膜受累,第2組硬腦膜受累,第3組脊髓軟腦膜受累,第4組除交通性腦積水外未見其他表現,其對應的平均生存期分別為1個月、10～15個月、1個月、4～5個月。

盡管影像學的檢查為MC的診斷提供了許多有益的幫助,但對本病的早期診斷幫助不大,且約1/3 MC患者腦膜可無任何形式的強化,故增強M RI檢查也并不能替代腦脊液細胞學檢查。

4 腦脊液檢查

CSF檢查是診斷MC最常用的實驗室檢查手段,包括CSF常規檢查、CSF細胞學檢查、CSF免疫細胞化學檢查、免疫熒光細胞化學技術和激光掃描共聚焦顯微鏡技術等。

4.1 CSF常規檢查主要異常有顱內壓升高,白細胞數增多,蛋白升高和葡萄糖降低,前三者系癌細胞浸潤腦膜及其腫瘤代謝產物的化學刺激,血-腦屏障破壞和血管通透性增加,白細胞及蛋白滲出增加所致,而葡萄糖含量降低,系大量癌細胞加速糖酵解和阻滯血糖通過血-腦屏障的結果。白細胞增多常以單核細胞、激活型單核細胞增多為主。氯化物可以正常或降低,乃葡萄糖降解產酸,在酸性環境下氯化物水平下降,同時持續性顱內壓增高,致嘔吐亦可使氯化物水平下降。上述CSF異常表現不具有特異性,類似的異常也可見于結核性腦膜炎、霉菌性腦膜炎等,所以,僅憑上述的異常是不能診斷MC,只有找到腫瘤細胞才能確診,這常常需要CSF細胞學的檢查。

4.2普通CSF細胞學檢查文獻報道[9]腦脊液細胞學MGG染色診斷 MC的敏感性為75%～90%,特異性為100%,其方法簡單、快捷,找到腫瘤細胞是診斷MC的重要依據。MC時CSF癌細胞的主要形態學表現有:(1)腫瘤細胞大小不一,畸形怪狀;(2)胞核偏大,核漿比例失調;(3)核形態多變,有分葉,芽痕畸形怪狀等惡性征象;(4)染色質增多,顆粒粗糙嗜堿性;(5)核分裂活躍,有異常的有絲分裂,不對稱,有的呈環狀分裂;(6)胞漿內可有色素顆粒,大的特殊空泡形成;(7)核仁明顯,呈多形性,占染色質大部分;(8)核膜增厚,邊緣有據齒狀壓痕和磨損,有近似裸核細胞;(9)細胞與細胞間關系,排列不整,呈簇狀出現,細胞和細胞核大小不均一為重要特征。其中可辨別性質的癌細胞有:(1)腺癌:瘤細胞形態學特征包括:細胞呈簇狀分布,大小不一,嗜堿性強,核大,核仁清晰,可見有雙核,有的胞質內富含空泡,可找到典型印戒細胞;(2)黑色素瘤:瘤細胞呈散在或數個聚集,胞漿內有黑色素顆粒沉著;(3)髓母細胞瘤:瘤細胞常成簇分布,假花瓣狀排列,胞漿少,胞核豐富。

國外報導[1]MC患者首次普通CSF細胞學檢查陰性率在45%以上,第二次檢查陽性率可增加到80%,而超過二次以上反復腰穿很少能夠獲得更多的意義。國內何俊瑛等[10]報導,14.3%的患者經反復多次檢查才發現腫瘤細胞,最多者第4次才發現腫瘤細胞。

另外,MC患者CSF細胞學檢查還可見到白細胞數中-高度增多,可見淋巴-單核細胞反應,多數表現為激活型單核細胞增加為主,MC早期激活單核細胞增加可能為腫瘤細胞刺激現象,少數也可表現為激活型淋巴細胞或中性粒細胞增加為主。有研究[11]提出,與結核性腦膜炎、霉菌性腦膜炎的CSF細胞學檢查所見有所不同,雖然結核性腦膜炎和隱球菌性腦膜炎CSF細胞都常輕-中度增加,但結核性腦膜炎早期以中性粒細胞增加為主,而隱球菌性腦膜炎常以混合細胞反應為主。Kaplan等[4]對淋巴瘤和白血病性腦膜癌病的研究發現,CSF白細胞計數和腫瘤細胞學檢查陽性之間常常存在著交叉(29%CSF細胞學陽性患者而CSF白細胞計數＜4個/mm3)。

另外,CSF細胞學檢查還可以對患者治療效果進行評價,經治療CSF細胞學檢查腫瘤陽性轉陰的患者可以繼續進行治療。

4.3 CSF免疫細胞化學檢查CSF免疫細胞化學檢查是通過不同的抗體標記腫瘤細胞,以鑒別細胞的組織類型。雖然免疫細胞化學檢查方法不能替代常規CSF細胞學檢查,但它能增加MC診斷的敏感性。臨床上常用的指標有癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)和上皮膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA),CEA是一種分子量為180KDa的糖蛋白,在妊娠第8周胎兒的腸、肝、胰腺中開始產生,到 20周停止生成。當發生腫瘤時可重新表達,廣泛分布在各種上皮性腫瘤,絕大多數消化道(結腸、胃、胰腺、膽囊)腺癌、肺腺癌、乳腺癌、子宮體腺癌、卵巢癌呈陽性反應。EMA是從人乳脂小球膜上分離的糖蛋白的總稱,EM A免疫細胞化學定位主要在細胞膜上,EMA廣泛分布于各種類型的正常上皮,腫瘤性上皮含量常增加,特別是在分化差和末分化的上皮腫瘤也常常能檢出。CEA與EMA一樣都可作為上皮性惡性腫瘤的重要標記物,但不是某一種癌的特異性標記物。CEA和EMA聯合應用,可提高MC患者診斷的敏感性。

MC患者CSF中腫瘤細胞CEA和EMA免疫組化染色,一般表現為細胞膜陽性強染,胞漿呈彌漫性或灶性著色。劉振華等[12]對43份CSF標本進行CEA和EMA檢查,發現其陽性率分別為88.37%和83.72%,與普通CSF細胞學檢查的陽性率41.86%相比有顯著性增高。Jorda等[13]對38例患者的研究表明,23例確診為MC的患者,13例普通CSF細胞學檢查即確診,其中CEA陽性5例,EMA陽性9例。9例普通CSF細胞學檢查可疑MC的患者,8例隨訪證實為MC,CEA或EMA呈陽性,1例CEA和EM A均呈陰性,隨訪排除了MC。

CEA和EMA免疫細胞化學檢查法其過程簡單易行,克服了常規CSF細胞學檢查中的一些難點:(1)可以區分反應性軟腦膜間皮細胞:軟腦膜間皮細胞不表達EMA和CEA,所以檢查結果呈陰性,從而可以輕松區分哪些是腫瘤細胞,哪些是間皮細胞,判斷方法簡單,只要觀察到細胞膜或細胞漿呈陽性表達,即可作出陽性判斷,而不必觀察細胞核漿比例及細胞的異形性,就可對普通CSF細胞學檢查時不能肯定的腫瘤細胞作出鑒別;(2)可以區分出反應性炎性細胞:CSF中的中性粒細胞有時可表達少量CEA,但不表達EMA,故中性粒細胞或表現為CEA抗體弱陽性,而EMA抗體陰性,所以不會引起混淆[14]。

總之,雖然腦脊液免疫細胞化學檢查不能代替普通的腦脊液細胞學檢查,但是它可增加腦膜癌病診斷的敏感性,聯合應用CEA和EMA比單獨應用CEA或EMA可以增加腦膜癌病診斷敏感性,特別適用于有腫瘤存在,普通CSF細胞學檢查可疑陽性或陰性的患者。

4.4免疫熒光細胞化學技術和激光掃描共聚焦顯微鏡檢測技術熒光原位雜交可以對熒光標記的腫瘤細胞進行計數和基因結構變異進行定位,這些技術要比CSF細胞學檢查更敏感,特別適用于液態腫瘤(如白血病和淋巴瘤)。何俊瑛等[10]用免疫熒光雙標記法,即在 Cy5標記的腫瘤標志物CEA的同時,以4,6-聯脒-2-苯基吲哚(DAPI)標記細胞核DNA,兩通道圖像重疊可使CEA(+)細胞呈現胞核藍色,胞質及胞膜紅色的完整細胞結構,非腫瘤細胞及CEA(-)者,則只呈現胞核的藍色結構,對比鮮明,使細胞結構更清晰明確,體現了LSCM 定位上的優勢。而DAPI通道、Cy5通道、透射光通道三通道成像重疊,呈現胞核藍色、胞質胞膜紅色者為MC CEA(+)細胞,而只有藍色胞核、胞質胞膜未顯色者為MC CEA(-)細胞或非MC細胞。LSCM對MC細胞核DNA及胞質CEA的定量研究表明,MC細胞核DNA和CEA平均熒光值均明顯高于對照組。

總之,普通CSF細胞學檢查具有方法簡便,宜于操作,檢查費用低的優點,徝得臨床推廣應用,而免疫細胞化學檢查法、免疫熒光細胞化學技術和激光掃描共聚焦顯微鏡檢測技術,則能更加準確的確定癌細胞,但技術要求高,設備昂貴,操作復雜,檢查費用高,適合于普通CSF細胞學檢查不能確診的MC患者。

5 治療

一般來說,MC屬惡性腫瘤晚期,預后差,未經治療的MC患者癥狀不能自行緩解,病程是不可逆的,中位數生存時間4～6周。早期診治原發腫瘤是主要預防措施,但針對腦膜癌病的適當治療(包括全腦放療、全身化療和鞘內化療)可延長生存期,減少或穩定神經系統癥狀和體征,使患者中位數生存時間延長至3～6個月[15]。聯合治療可能更有益。

綜上所述,MC的臨床表現多種多樣,許多患者以腦膜刺激癥狀為首發癥狀,而原發腫瘤的臨床表現缺如,一般的影像學檢查也不能發現異常,增強的M RI T1WI和flair檢查有時能為臨床診斷提供有益的幫助,普通的腦脊液檢查不能確定診斷,只有腦脊液細胞學檢查找到癌細胞才是診斷MC的金標準,早期診治可使患者生存期延長,神經癥狀改善。

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