單純皰疹病毒性腦炎藥物治療進展

李家倫，戴 宇

(重慶醫藥高等專科學校，重慶 400030)

單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex virus encephalitis，HSVE)，簡稱為單純皰疹腦炎(herpes simplex encephalitis，HSE)，是單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)所致的一種急性中樞系統病毒感染性疾病，是散發性致命性腦炎最常見的病因[1]。HSVE常累及大腦顳葉、額葉及邊緣系統，引起腦組織出血壞死，故又稱為急性壞死性腦炎或出血性腦炎。由于HSVE具有高病死率、病情嚴重、發展迅速等特點，且治療效果受患者意識水平和神經功能缺損程度的影響，故應強調早期診斷、早期治療。筆者就該病的藥物治療進展作一綜述。

1 藥物治療

1.1 抗HSV藥物治療

阿昔洛韋(acyclovir):由葛蘭素威康(Glaxo Wellcome)公司研發，于1981年首次上市，是第一個特異性抗皰疹類病毒的開環核苷類藥物。從20世紀80年代初至今，詳細的臨床評價已證明了阿昔洛韋的價值，業內人士對其臨床作用也一致認同。阿昔洛韋是嘌呤核苷類物質，為廣譜抗病毒藥，體外和體內對皰疹病毒包括HSV-1和HSV-2、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)等均有抑制作用[2]。阿昔洛韋進入皰疹病毒感染的細胞后，與脫氧核苷競爭病毒胸苷激酶或細胞激酶，被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后通過兩種方式抑制病毒復制:一是干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒的復制;二是在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鏈結合，引起DNA鏈的延伸中斷。其常用劑量為10 mg/kg，靜脈滴注，每8 h 1次，每次靜脈滴注時間在1 h以上，每日劑量為30 mg/kg，持續14～21 d為1個療程，少于10 d者常有復發[3-4]。阿昔洛韋的不良反應包括注射部位的炎癥或靜脈炎、皮膚瘙癢或蕁麻疹、皮疹、發燒、輕度頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、蛋白尿、血液尿素氮和血清肌酐值升高、肝功能異常等，偶可引起急性腎功能不全、白細胞和紅細胞下降，昏迷、意識模糊、幻覺、癲癇等中樞神經系統癥狀罕見。在臨床上，應緩慢靜脈滴注，每次靜脈滴注時間應在1 h以上并囑咐患者多喝水，可以避免藥物化合物晶體在腎實質內形成結晶，從而減少急性腎功能不全等不良反應[5]。近年來，阿昔洛韋抗病毒治療HSVE面臨新的挑戰，對阿昔洛韋耐藥的HSV已經從患復發性生殖器皰疹、癌化療和骨髓移植等患者中分離出來。總的來說，目前阿昔洛韋是一種有效的治療藥物，但如何增加其療效卻值得思考。Wintergerst等[6]使用合成的β-干擾素聯合阿昔洛韋治療HSVE取得了很好的效果。此外，在靜脈用藥治療后，用于繼續治療的有效口服藥物尚待開發[7]。

更昔洛韋(ganciclovir，DHPG):是1980年由Syntex Research的Julien Verheyden和John Martin合成的抗病毒藥物，為治療巨細胞病毒感染的首選藥物。更昔洛韋是一種2'-脫氧鳥苷的核苷類似物，與阿昔洛韋不同之處在于，其側鏈上另有1個羥甲基，在體外其對所有皰疹病毒包括巨細胞病毒有效。更昔洛韋可競爭性抑制DNA多聚酶，并摻入病毒及宿主細胞的DNA中，從而抑制DNA合成。其常用劑量為5 mg/kg，靜脈滴注，每12 h 1次，每次滴注1 h以上，療程14～21 d，腎功能減退者劑量應酌減。其常見的不良反應為骨髓抑制和腎功能損害，與劑量有關，停藥后可以恢復;中樞神經系統癥狀如精神異常、緊張、震顫等發生率約5%，偶有昏迷、抽搐等。由于更昔洛韋易被HSV或VZV的胸苷激酶磷酸化，因此對阿昔洛韋耐藥的HSV對更昔洛韋也交叉耐藥[8-9]。

阿糖腺苷(vidarabine):可與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結合，使其活性降低而抑制DNA合成，具有抗HSV-1和HSV-2的作用，用于治療HSVE，也可用于治療免疫抑制患者的VZV感染[10]，但對巨細胞病毒感染則無效。本品的單磷酸酯有抑制乙型肝炎病毒復制的作用。日劑量為每kg體重15 mg，按200 mg藥物+500 mL輸液(預熱至35～40℃)的比例配液，連續靜脈滴注，療程為10 d。該藥不良反應很大，包括消化道反應、中樞系統反應、骨髓抑制(白細胞、血紅蛋白減少等)以及轉氨酶升高，反應嚴重程度與劑量大小有關。因不良反應較大以及阿昔洛韋比阿糖腺苷更有效且安全性高，近年來已少用于臨床[11]。

膦甲酸鈉(foscarnet sodium):為非核苷焦磷酸鹽類似物，具有抗HSV和巨細胞病毒的活性。由于膦甲酸可選擇性抑制病毒特異性DNA多聚酶和逆轉錄酶，不被病毒胸苷激酶磷酸化，故對阿昔洛韋耐藥的HSV和VZV均有效。用法為0.18 mg/(kg·d)，分3次靜脈滴注，連用14 d為1個療程。其常見不良反應為消化道癥狀、轉氨酶增高、貧血、血小板減少等，嚴重反應為可逆的腎功能損害。

1.2 免疫治療

干擾素(IFN):是一類分泌性蛋白，具有廣譜抗病毒和免疫調節功能，本身無毒性，也不影響正常細胞功能。對于HSVE，可用α-干擾素60×106IU/d肌肉注射，連用30 d;或用β-干擾素全身用藥與鞘內注射聯合治療。

皮質類固醇:目前，尚無循證醫學的資料支持或否定皮質類固醇在治療HSVE中的作用。病情危重，影像學提示出血壞死灶，腦脊液細胞數明顯增多、出現紅細胞者可酌情使用。推薦使用甲基潑尼松龍大劑量沖擊療法，500～1 000 mg加入500 mL糖鹽水中靜脈滴注，1次/d，連用3～5 d;隨后改用潑尼松口服，每日60 mg清晨頓服，以后逐漸減量。

1.3 對癥支持治療

對癥支持治療對于重癥和昏迷患者至關重要，可維持患者水、電解質平衡，且給予靜脈營養。對于重癥患者，應收入重癥監護室(ICU)治療，密切監測病情變化。對于高熱患者，應予以物理降溫，如患者體溫在40℃以上時，降溫不宜過快，以免引起寒戰等不良反應。患者常合并癲癇發作，可予以抗癲癇藥物對癥治療。嚴重腦水腫患者應早期給予脫水、降顱內壓，包括短程給予皮質類固醇。此外，加強護理也不可忽視，應注意保持呼吸道通暢，預防褥瘡及呼吸道、泌尿道感染等并發癥，在恢復期可行康復治療。

2 療效評價

目前，尚無一個科學客觀定量的方法評價其治療效果以及決定何時停藥。在臨床工作中，應多根據患者的臨床表現及醫生的經驗來判斷療效[12]。NIH專家組正計劃開展通過聚合酶鏈式反應(PCR)技術對HSVE患者腦脊液(CSF)的HSV病毒DNA進行定量檢測，來評估療效及預后。

3 預后

若不給予治療，大約70% ～80%的患者會有生命危險，并且存活的患者也常遺留嚴重的神經系統后遺癥。目前，由于早期應用阿昔洛韋抗HSV治療，死亡率明顯下降[13]。此病的預后在很大程度上取決于患者開始使用阿昔洛韋治療的時間、患者的年齡和意識狀態等。30歲以下和無明顯意識障礙的患者較老年或表現為昏迷的患者存活的可能性大。

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