心腦血管疾病與腎素血管緊張素醛固酮系統

劉曉明 蘇蘭娣

(揚州環境資源職業技術學院醫學系 江蘇揚州 225127)

神經、內分泌系統長期過度增強是心、腦血管疾病進行性惡化的一個重要原因。調整交感神經系統和RAAS是治療的關鍵。隨著對心、腦血管疾病的病理生理改變及發生機制研究的逐步深化,降低了心腦血管疾病的發病率及死亡率、提高了遠期療效。RAAS廣泛存在于多種組織,是一類重要的生物活性物質,在生理情況下對血壓調控、水鹽代謝起重要作用;在病理情況下,組織中腎素-血管緊張素系統(RAS)增加與高血壓、動脈粥樣硬化、心肌肥厚、血管中層硬化、細胞凋亡、心衰、腦血管病和腦水腫等密切相關。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)

醛固酮(Ald)是一種重要的鹽皮質激素,是RAAS中的一個重要成分,在人體心腦血管系統的調節中具有重要作用。其分泌過程受RAAS以及血K+和Na+濃度的影響,以RAAS影響最明顯。RAAS的激活不但使外周血管阻力增加,而且還可激活腎上腺血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體,它可刺激腎上腺皮質球狀帶分泌Ald,此外,心臟、腦、血管壁也能合成和分泌Ald［2］。目前已知除腎臟外,Ald的受體尚分布于心、腦、結腸、唾液腺、汗腺、血管壁［2］。研究證實,RAS可存在于血管內皮及平滑肌、心肌、肺、腎、腦和性腺等組織中［3～4］。

(1)心血管組織內的RAAS:研究發現:給予血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)后,血壓降低與局部組織腎素、血管緊張素Ⅱ的抑制相關性更好。目前認為:ACEI的降壓作用主要依靠心血管組織AngⅡ的抑制。盡管循環中AngⅡ水平呈反應性增高,而ACEI的降壓作用仍可發揮［5］。對鼠心肌梗死模型的研究發現:左室梗死區外圍心肌中醛固酮合成酶mRNA、醛固酮和AngⅡ水平增高,已有研究證實:醛固酮可刺激心肌膠原合成［6］,但其機制仍不清楚。(2)中樞神經系統內的RAAS用重組DNA技術、mRNA細胞自由翻譯技術及定量放射自顯影術證實了RAAS在腦內的存在,而尤以丘腦下部、腦干及與控制水鹽平衡有關的邊緣系統含量最高［7］。AT-Ⅱ敏感區主要在前腦終板、第三腦室視隱窩周圍的視旁結構,從第三腦室前腹側區(AV3V)延伸到穹隆下器官(SFO),其次是極后區,它與孤束核關系較為密切［8］。研究表明,血源性AT-Ⅱ結合位點在室周器官,特別是SFO;而腦內AT-Ⅱ則主要作用于血管終極器官。免疫組化研究證實腦中的AT-Ⅱ主要產生于合成血管緊張素原的神經元,其神經末梢分布于正中隆起的外層,而細胞體則在室旁核和室上核［9］。

2 RAS與高血壓

腎素在血壓調節中的作用是肯定的。將人的腎素基因直接轉染給小鼠肝細胞,可導致一過性高血壓伴隨血漿AngⅡ升高。這種高血壓可被人腎素特異抑制劑或AngⅡ受體拮抗劑對抗［10］。近年高血壓基因研究正在深入進行,RAS各相關基因與高血壓之間的聯系存在動物種屬、人種和研究方法之間的差異。研究發現白人的AngⅡ、Ⅰ型受體的等位基因C與高血壓病有聯系［11］;而對親緣同質的日本人的分析中,則未發現這種聯系［12］。將AGT的脫敏寡脫氧核苷酸轉染到SHR的門靜脈,導致一過性血漿AGT和血壓下降［13］。在正常血壓鼠同樣有其作用。這說明AGT在血壓調節中起著決定作用。

3 RAS與心肌肥厚

近年來心臟局部血管活性肽及生長因子的表達在心肌細胞肥大和成纖維細胞增殖中的作用成為研究熱點。研究發現內皮素1(ET1)既能促進心肌細胞的肥大,又能促進成纖維細胞的增殖;血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)通過與其受體作用而促進心肌細胞及成纖維細胞的分裂增殖;同時,在肥厚的心肌中發現了轉化生長因子(TGF)β1的高表達及其存在的協同作用。在致心肌肥厚過程中,ET1、AngⅡ、TGFβ1三者之間相互聯系,相互作用,共同促進。

心肌肥大是心臟對生物機械牽張和神經體液刺激的一種主要反應。最近的研究提示核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)信號通路可能在心肌肥大的發生發展中起著重要作用［14］。吡咯烷二硫基甲酸鹽(pyrrolidine dithiocarbamate,PDTC)是NF-κB抑制劑,通過其抗氧化作用可抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)誘導的反應性氧自由基的產生和NF-κB活性［15］。Dechend等也報道抗氧化劑可通過抑制NF-κB活性而解除AngⅡ所誘導的心肌細胞肥大性反應［16］。然而,Hayakawa等報道PDTC抑制NF-κB活性與抗氧化功能無關［17］。

研究發現:血管緊張素轉換酶DD基因型為非高血壓左室肥厚的一個獨立危險因素［18］。AngⅡ致心肌肥厚不依靠負荷因素,通過AT1受體-依靠機制或受體后介導的蛋白激酶C轉位來促進蛋白合成。與負荷因素致心室肥厚不全相同,后者主要通過原癌基因誘導蛋白合成［19～20］。

最近研究發現:鼠肥厚的心肌細胞上的AT2受體可逆轉AT1的促增殖作用,這一作用是通過活化激肽cGMP實現的［21］。抑制AT2受體可增加AngⅡ在肥厚心肌上新的蛋白合成,可能與AngⅡ通過AT1擴大了PKC的活性和抑制cGMP的信使作用有關［22］。

4 RAS與動脈粥樣硬化及動脈中層硬化

研究發現:ACE在整個粥樣斑塊都有表達,粥樣斑塊局部各主要炎性細胞中RAS活性增加,低密度脂蛋白膽固醇尤其氧化型可攻擊ACE基因,在局部血管壁內產生AngⅡ［23］。隨著年齡增長,血管發生重塑,中層增厚、纖維化,管壁順應性下降,導致年齡依靠性收縮壓增高、脈壓增大或老年收縮期高血壓;中小動脈肌層增厚、管腔變窄、壁腔比值增大。這一病理改變,最終導致血壓持續升高和腎功能損害。由AngⅡ誘導的鼠高血壓模型發現:伴隨著血壓增高,主動脈和冠狀動脈平滑肌細胞向不成熟表型逆向變化,AT1和AT2受體拮抗劑可全部或部分逆轉其變化。AngⅡ促進平滑肌細胞增殖肥大,間質纖維增加,起到了致病原作用［24］。

5 RAS與心衰

ACEI制劑在心力衰竭干預治療中已證實能改善心功能、減低死亡率。其理論基礎除降低心室后負荷外,ACEI可抑制激肽酶Ⅱ,減少內原性緩激肽的降解。激肽與細胞膜表面的激肽B2受體結合后,活化NO合成酶,使組織中NO增加［25］。后者可調節線粒體呼吸酶鏈中的電子傳遞［26］。一組冠心病衰患者的對照研究顯示:培哚普利能使心房快速起搏負荷后的左室舒末壓改善,去甲腎上腺素和乳酸攝取下降,缺血性S-T段下移改善。

6 RAAS與腦水腫

腦水腫是急性腦血管病ACVD患者共同的并發癥,也是主要的死亡原因。研究發現,動物腦損傷后血漿和CSF中的AT-Ⅱ含量升高,并與腦組織中的含水量呈現同步性變化,都在損傷48～72h至高峰［27］。AT-Ⅱ具有刺激飲水、增加攝鹽、升高動脈血壓、增加加壓素和ACTH分泌的作用,腦損傷后AT-Ⅱ的變化,不僅不利于損傷區周圍缺血性腦損傷的恢復,而且加重腦組織的缺血性損害。

7 RAAS與腦血管病

許多研究表明,腦血管病時血漿及CSF中的腎素活性(PRA)、AT-Ⅱ及醛縮酶(ALD)均升高,3d左右處于高峰,7～14d逐漸恢復正常［28］,病情越嚴重,RAAS的變化越顯著。RAAS的變化機制有以下幾種可能:(1)腦血管病急性期,AT-Ⅱ應激性增高,這可能與循環血容量減少,交感神經興奮有關［9］;(2)RAAS的變化與病變部位有關,病灶位于基底節、內囊和間腦者,血漿中AT-Ⅱ的濃度顯著高于皮質及皮質下者,這可能與病灶位于中線、接近下丘腦有關,此處正是AT-Ⅱ及其受體分布最多的腦區,ACVD后下丘腦垂體系統及血腦脊液屏障受到不同程度的損害,使腦組織增多的AT-Ⅱ進入血液循環;(3)ACVD后增多的ANF與AVP刺激RAAS的生成;(4)高血壓時,在中樞及外周一般都有AT-Ⅱ水平的增高,ACVD后其含量變化更為顯著,可能是由于血腦脊液屏障的破壞,腦組織釋放入血液及腦脊液的AT-Ⅱ增多所致?？傊?目前關于腦血管病后RAAS的變化尚無定論,其變化的具體機制還不清楚,有待于進一步探討。

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