侵襲性肺曲霉病4例報告

劉 寒, 張建寧, 杜濱峰, 李 遠, 李 琛, 翟 茜, 陳曉梅, 吳大瑋, 丁士芳

近年重視侵襲性深部真菌感染,侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)的診斷率明顯上升[1]。若未經合理治療,IPA幾乎均將進展為致命性肺炎。現將我院ICU 2008年6月至2009年4月收治資料完整的4例IPA報告如下。

例1 患者男,35歲。連續大量飲酒4 d、伴發熱(體溫達39℃)、尿量減少(400 mL/d左右),2009年2月6日收住我院治療。診斷急性腎功能不全、急性膽汁淤積性肝損傷,靜脈輸注甲潑尼龍和3次血漿置換治療。2月7日CT檢查顯示兩肺野散在多個大小不等類圓形結節影,未處理。2月14日出現意識障礙,急癥CT檢查顯示兩肺野散在多個大小不等類圓形結節影,部分結節內見空洞;頭顱MRI檢查顯示顱內多發膿腫灶,MRA未顯示血栓栓塞影。不排除曲霉或金葡菌感染,經驗性聯合靜脈滴注利奈唑胺(2月15日至3月9日,600 mg,2次/d)、米卡芬凈(2月14日至2月 15日,100 mg,1次/d)、卡泊芬凈(2月16日首劑70 mg,2月17日至3月9日50 mg,1次/d)和美羅培南控制感染。2月17日咳痰無力、呼吸困難,給予氣管切開。輔助檢查：感染性骨髓象,AKP陽性率90%,積分 290分;2月24日腰穿壓力81.6 mmH2O,CSF混濁,WBC計數2.1×109/L,N 0.80,色氨酸試驗陽性,乳酸 9.8 mmol/L。3月 2日腰穿壓力 75.0 mmH2O,CSF混濁,WBC計數 0.49×109/L,N 0.67,色氨酸試驗陽性,乳酸7.0 mmol/L,葡萄糖 2.4 mmol/L。多次血、骨髓、CSF培養無細菌生長;7次痰細菌培養為嗜麥芽窄食單胞菌;4次痰鏡檢見45°粗大分隔分枝菌絲、真菌培養為煙曲霉;經皮穿刺肺組織抗酸染色和PAS染色無陽性發現,臨床診斷IPA。治療期間,患者神志清、體溫39℃左右。3月19日轉外院,血液曲霉半乳甘露聚糖抗原1.3,聯合應用利奈唑胺、卡泊芬凈和碳青霉烯類抗生素(β內酰胺類藥物或加酶抑制劑)基礎上,加用兩性霉素B脂質分散體治療。4月15日因顱內高壓,急癥體外腦室持續引流,5月5日腦室腹腔CSF分流術,5月8日突發心跳停止予心肺復蘇、機械通氣,5月13日死亡。

例2 患者女,43歲。5 d前出現心慌伴咳嗽,咯血性泡沫痰,體溫37～39℃伴寒顫,2008年6月15日入院。CT檢查顯示右側腎上腺占位、左心室內血栓形成、雙肺炎癥伴左肺后基底段實變,考慮患者臥床、痰多,伴咳痰無力、高熱、低氧血癥(I型呼吸衰竭),診斷右側腎上腺嗜鉻細胞瘤伴重癥肺炎。在血、痰培養基礎上,經驗性聯合美羅培南和替考拉寧治療重癥肺炎。6月20日,患者再次高熱,體溫40℃,考慮患者血糖波動12～25 mmol/L、禁飲食和腸外營養等危險因素,6月20日至6月21日加用伊曲康唑口服液(200 mg,2次/d)經驗性抗真菌治療。6月18日痰培養為曲霉,臨床診斷疑似IPA。6月22日至6月29日改用伊曲康唑注射液(第1、2天200 mg,2次/d;后改為200 mg,1次/d)。體溫漸下降至38℃以下,6月30日至7月12日改用伊曲康唑口服液(200 mg,2次/d)。6月 23日 WBC 21.02×109/L,7月18日WBC10.98×109/L,肺部侵襲性曲霉感染治愈。7月17日因雙側股動脈血栓栓塞性閉塞導致雙下肢壞疽,行雙側小腿截肢術。10月15日行右腎上腺腫瘤切除術,痊愈出院。

例3 患者男,65歲。因腹痛、腹脹,伴肛門停止排氣排便4 d,2009年3月6日急癥入院行剖腹探查術,術中腹腔內灰綠色液體3 500 mL,胃竇小彎側1.8 cm橫行裂口,行胃穿孔修補術。術后收住ICU,經驗性使用美羅培南聯合替考拉寧控制腹腔感染。3月6日自麻醉口腔氣管插管吸痰培養為曲霉,未干預。因咳痰無力、間歇機械通氣,3月8日氣管切開。3月11—25日,連續5次腹腔引流液培養均為光滑念珠菌,3月16—26日靜脈滴注氟康唑(400 mg,1次/d)。治療期間體溫38.5℃左右,3月27日—4月6日改用伊曲康唑注射液(第1、2天200 mg,2次/d;后改為200 mg,1次/d)。3月29日、3月31日連續2次痰鏡檢均見45°粗大分隔分枝菌絲、痰培養均為煙曲霉,臨床診斷疑似IPA。4月7日CT檢查顯示雙肺多發片狀高密度影、雙側胸腔積液。4月7—28日改用靜脈滴注伏立康唑(第1天400 mg,2次/d;后改為200 mg,2次/d)。4月10日急性胃出血導致失血性休克,給予靜脈滴注奧美拉唑、生長抑素、輸血等治愈。連續多次痰涂片和痰培養無真菌生長,侵襲性肺部感染治愈。5月6日轉外院康復,6月6日拔除氣管導管,康復出院。

例4 患者男,55歲。因自高處墜落導致右股骨干骨折、多發性右側肋骨骨折,外院治療3 d后,出現進行性呼吸困難、頑固性低氧血癥不緩解,CT檢查顯示雙肺滲出。2008年10月15日急癥入院。給予口腔氣管插管、有創機械通氣,亞胺培南-西司他丁和萬古霉素經驗性抗感染治療。10月20日氣管切開。10月19、22日2次痰培養均為曲霉,臨床診斷疑似IPA。10月22—25日靜脈滴注伊曲康唑注射液(第1、2天 200 mg,2次/d;后改為200 mg,1次/d)。3 d后體溫、血象改善。10月27日胸部CT檢查顯示兩肺炎癥、多發空洞。10月31日機械通氣期間發生右側氣胸,急癥持續性胸腔閉式引流,家屬放棄治療后死亡。

討 論

IPA的癥狀、體征無特異性。免疫功能低下患者,IPA影像學有特征性改變：早期胸膜下密度增高的結節實變影、光暈征、新月形空氣征、實變區域內出現空腔等,但缺乏特異性,不能據此診斷IPA[2]。特別是ICU中危重患者大部分無免疫功能抑制,缺乏上述典型影像學表現[3]。如根據影像學變化,例1患者被高度懷疑金葡菌感染所致。

實驗室病原學檢查是診斷IPA的重要手段,痰液是最常用的臨床標本。合格痰液直接鏡檢發現曲霉絲、2次培養曲霉陽性,可以臨床診斷IPA[2,4]。單次咳痰標本培養曲霉屬陽性,不足以診斷IPA。例3患者首次痰培養曲霉陽性,被認為是污染所致,僅應用氟康唑治療腹腔念珠菌感染。曲霉培養需要一定時間,難以早期確診。但是合格痰標本直接鏡檢發現菌絲,具有快速、直接、簡便的特點,是區別真菌是否致病的客觀證據。例1、例3患者痰鏡檢發現特征性角狀、有隔膜的分枝菌絲。

肺組織病理學是確診IPA金標準,如侵襲性肺念珠菌病的治療必須以病理學為依據[4-5]。國內較少開展支氣管肺泡灌洗、經皮纖維支氣管鏡肺活檢,較少進行六胺銀染色法(GMS)和高碘酸-無色品紅染色法(PAS)等特殊病理染色。經皮肺穿刺或支氣管鏡活檢未能在病變部位取材,可能導致假陰性。

確診IPA需從肺組織同時獲得病理學和微生物學的證據,結合我國現狀,容易造成多數患者失去早期治療機會。因此,積極尋找病因同時,強調早期給予經驗性抗真菌治療的必要性和現實性[6]。但是,必須充分認識到過分強調經驗性抗真菌治療的危害性[6]。一方面,可能導致臨床醫師忽視病原學檢查的重要性和積極性,如本組4例患者均未進行纖維支氣管鏡檢查和活檢,特別是例1患者,缺乏曲霉感染的病理診斷標準;另一方面,可能導致不合理應用抗真菌藥物和增加真菌耐藥性[7]。因此,必須充分強調痰病原學和肺組織病理學檢查的重要性,提高對IPA的認識和確診率[1,8]。

經驗性治療中,伏立康唑和伊曲康唑用于絕大多數IPA患者治療,應足量、足療程(至少持續6～12周)抗真菌治療,以免疾病復發[4]。本組3例患者抗曲霉感染療程不足,應予以重視。

若未經適當治療,IPA合并肺空洞患者,機械通氣期間可能并發氣胸,如例4患者,或者進一步播散至中樞神經系統。中樞神經系統曲霉病是最致命的曲霉感染,病死率超過90%。如例1患者合并顱內多發性曲霉感染。伏立康唑是中樞神經系統曲霉病治療的首選藥物,卡泊芬凈作為中樞神經系統曲霉病補救治療的資料少[4]。如例1患者給予卡泊芬凈和兩性霉素B脂質體聯合抗真菌治療,患者死于繼發性梗阻性腦積水所致顱內壓增高。提示早期在伏立康唑基礎上聯合抗曲霉治療,有可能改善患者預后。

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