DNA錯配修復基因與子宮內膜癌相關性研究進展

吳楠霖 潘小玲

(四川大學華西第二醫院婦產科 四川成都 610041)

錯配修復(MMR)基因最初是在1993年由Fishel等在研究遺傳性非息肉性結直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)的過程中分離出的一組遺傳易感基因,該基因系統在維持基因組穩定性方面起著重要作用。近年來已在多種腫瘤中檢測到MMR基因的突變,如結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、卵巢癌等,對MMR基因的研究也逐漸成為熱點。本文就近年來DNA MMR基因系統和子宮內膜癌(carcinoma of endometrium,EC)相關性研究進展作一綜述。

1 MMR基因突變與EC發病風險

迄今為止已分離鑒定9種人類同源的MMR基因,即hMSH2、hMSH3、hMSH4、hMSH5、hMSH6、hMLH1、hMLH3、hPMS1和hPMS2。90%HNPCC與這些基因的異常有關,其中hMSH2、hMLHl與EC關系最為密切。EC是HNPCC家族中最常見的腸外惡性腫瘤,大約20%～30%的HNPCC女性表現為EC。HNPCC家族攜帶MMR突變基因的女性終生患EC的風險為60%,而普通人群僅2.3%[1]。Vasen等通過對19個HNPCC家族的382位親屬進行研究發現,hMSH2和hMLHl突變基因攜帶者發生EC的風險分別為61%和42%。此外,hMSH6和hMLH3的突變也增加EC的發病風險[2]。

2 MMR基因表達與EC發生、發展

子宮內膜細胞是不穩定細胞,其基因復制活躍,錯配幾率高,對MMR系統的依賴性較高。MMR基因一旦發生改變,可導致廣泛的腫瘤易感。朱艷賓等用免疫組化方法檢測了104例子宮內膜癌、8例子宮內膜非典型增生及35例正常子宮內膜(其中增生期17例,分泌期18例)中hMSH2、hMLHl蛋白表達情況,結果顯示:子宮內膜癌、子宮內膜非典型增生、正常子宮內膜增生期和分泌期hMSH2表達缺失率分別為68.3%、50%、5.9%和5.6%。hMLHl表達缺失率分別為64.4%、37.5%、11.8%和5.6%。子宮內膜癌及子宮內膜非典型增生hMSH2、hMLHl的表達缺失率明顯高于正常增生期及分泌期子宮內膜(P均為0.0001);子宮內膜非典型增生和子宮內膜癌組織hMSH2、hMLHl表達缺失率無明顯差異(P分別為0.294,0.132),說明hMSH2、hMLHl表達缺失可能與子宮內膜癌發生早期有關。

薛鳳霞等用甲基化敏感性核酸內切酶酶切方法(PCR法)和甲基化特異性PCR方法(MSP法)檢測48例子宮內膜癌、6例子宮內膜不典型增生及34例正常子宮內膜(其中增生期19例、分泌期15例)組織中hMLH1和hMSH2啟動子甲基化狀態,結果顯示:子宮內膜癌、子宮內膜不典型增生、正常子宮內膜增生期和分泌期組織中hMLH1啟動子甲基化率分別為37.5%、0/6、0/19和0/15,hMSH2啟動子甲基化率分別為12.5%、0/6、0/19和0/15。提示子宮內膜不典型增生及正常子宮內膜組織中hMLH1、hMSH2基因啟動子均無甲基化,子宮內膜癌組織hMLH1啟動子甲基化率明顯高于正常子宮內膜(P=0),子宮內膜癌組織hMSH2啟動子甲基化率較正常子宮內膜高,但差別無統計學意義(P=0.087)。說明子宮內膜癌的發生發展可能與hMLH1啟動子甲基化有關。

也有研究認為,MMR基因缺陷與異常的腫瘤抑制基因聯合作用可加速腫瘤的發生。Yong等對MSH6-/-和p53-/+基因敲除小鼠的腫瘤發生情況進行研究,結果顯示,與MSH6-/-和p53-/+單基因敲除小鼠相比,MSH6-/-和p53-/+基因敲除小鼠死于惡性腫瘤的速度明顯加快(P<0.001)。因此認為MSH6的缺失與p53基因的雜合性丟失相互作用可促進腫瘤的發生發展。

3 MMR基因缺陷與EC預后

此外,MMR基因缺陷的EC患者多預后不良。Cohn等利用免疫組化法對336例EC患者MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表達情況進行檢測,結果顯示,29%的EC患者有MMR基因缺陷,且MLH1表達缺失的患者明顯增加淋巴管和宮頸浸潤的風險,與預后呈負相關。

4 展望

從MMR基因被發現至今,對其研究已取得了很大進展。相信隨著MMR基因研究的深入及分子生物學技術的發展,能使人們進一步理解MMR基因突變所致EC的發病機理,并將檢測MMR基因突變作為篩選EC高危人群的有效方法,使EC的預防和早期診斷成為可能。

[1]Liu FS.Molecular carcinogenesis of endometrial cancer[J].Taiwanese J Obstet Gynecol,2007,46(1):26～32.

[2]Taylor NP,Powell MA,Gibb RK,et al.MLH3 Mutation in Endometrial Cancer[J].Cancer Res,2006,66(15):7502～7508.