豐富康復訓練與神經可塑性

孫詠虹,吳冰潔

神經可塑性改變是神經損傷后功能恢復的基礎,是近20年來神經生物學研究發展的重要領域。近來的研究表明,成年大腦終生都具有重塑和功能重組的能力。實驗證明,經過訓練和改變外界環境,神經元通過鄰近代償、失神經過敏、軸突側支長芽、潛伏通路和突觸的啟用等可使功能得到恢復。

1 豐富環境與神經可塑性

1947年,美國人Hebb提出豐富環境(enriched environment)的概念[1-2],將大鼠暴露于豐富環境中,發現大鼠的水迷宮試驗成績提高。目前為止,仍沒有“豐富環境”的確切定義?；\統地說,豐富環境有社會交往和生存環境兩方面因素。相對于標準環境而言,豐富環境通常包括更大的活動空間、新鮮多變的環境,以及動物間更多的交往。豐富的籠舍環境包括有諸如梯子、滾輪、繩子、平臺、隧洞、盒子、球、積木、秋千等,每周甚至每天更換1次環境布置。標準環境籠舍里不設任何物體。在后來的研究中,盡管對豐富環境的具體設置各有差異,但總的原則是要增加動物自愿物理運動、社會性刺激及相互交往的機會[3-6]。這一模式被廣泛用來研究環境對腦功能的影響,包括對正常動物模型以及各種中樞神經系統損傷模型的研究。

豐富環境對腦發育和腦損傷修復具有顯著的促進作用,而腦發育與腦損傷修復的基礎是神經可塑性。豐富環境與標準環境飼養大鼠相比,體質量增加10%,腦質量增加7%,視皮質增厚,腦的總長度不受影響,腦半球的寬度和長度增加5%;腦血管生成也有增加[7]。豐富環境刺激還可使神經元胞體增大,細胞凋亡減少[8]。最重要的形態學改變是樹突、軸突及突觸的變化,包括神經元樹突變長,樹突狀分枝增加,密度增大,樹突棘數目增多;軸突增多;突觸及突觸小結變大,新突觸連接形成增加,突觸囊泡聚集密度增強[9]。對動物進行反復多次的環境刺激和功能訓練與樹突和樹突突觸的數目以及突觸效能的增加呈正相關[10]。Nilsson等發現,與在孤獨環境中的大鼠比較,優良環境中的大鼠呈現出更厚的腦皮質、更大的細胞體和更多的樹突分支和突觸[11]?？赡芘c環境刺激腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、神經生長因子(nerve growth factor,NGF)、纖維細胞生長因子2(FGF-2)和表皮生長因子(EGF)水平升高有關[12-13]。

豐富環境還涉及社交因素[3]。在研究年輕大鼠雙側海馬損傷的實驗中,社交組和純豐富環境組顯示出相似的行為結果[13],所以通常是數只大鼠共處一個籠子中。在實驗性腦梗死后,飼養在豐富多彩環境中的大鼠,有機會參與各種活動并與其他大鼠相接觸,其活動能力明顯強于關在標準實驗環境中的大鼠。即使耽擱15 d后再轉移到豐富多彩的環境中去,效果也很明顯。這種環境的良好效果可能是神經營養因子合成增加所致[14]。神經營養因子是一些能促進神經元存活的多肽,局部的神經營養作用可以促進突觸的重塑和受體表達的改變。最近有報道,腦缺血大鼠術后5 d就置于豐富環境與14 d后才干預相比,行為表現和腦組織改變都有明顯改善,而30 d才干預的大鼠幾乎與單純群居鼠無區別,提示康復治療的效果會隨著時間而減弱[15]。但是,也有人提出,局灶性腦缺血大鼠在術前或術后僅處于豐富環境下并不能改善受累前肢及指(趾)的表現[16]。因此,豐富環境雖可產生有利影響,但是單純給予此因素的作用還很有限[17]。

越來越多的證據表明,星形細胞在突觸可塑性中起積極作用。飼養在復雜環境的大鼠皮質星形細胞的快速改變和星形細胞與突觸間聯系增多的超微結構證據都表明,星形細胞的可塑性和訓練誘導的突觸的可塑性密切相關[18]。非突觸性傳遞可能也在可塑性過程中起一定的作用?？伤苄愿淖儾粌H發生在皮質,而且在皮質下區包括丘腦和腦干也有發現。

大多數的研究認可豐富環境飼養之后的大腦變化是有益的,但是在行為學改變上的研究卻有不同的觀點。到目前為止,還不能確定大腦的變化是實驗所記錄的行為變化的原因。因此盡管研究表明生命早期“豐富多彩”的環境對大腦有好處,但Bruer認為,對于大部分兒童,超出正常環境的“額外豐富”能提供很多好處是沒有科學證據的[19]。Greenough認為,在所謂“復雜環境”下飼養的老鼠,大腦里形成更多的突觸連接(與標準實驗室籠子里單獨長大的老鼠比較),是剝奪實驗多于豐富實驗[20]。因為所謂的復雜環境其實是接近老鼠的正常生長環境。他的發現暗示了極端的剝奪是決定性的,但他沒有強調在正常環境中的額外刺激是否更好。

2 豐富康復訓練與神經可塑性

不同的康復手段可以產生不同程度的效果[21],廣泛的皮質損傷在很大程度上使結構和功能發生改變,對損傷區域的刺激可促進功能恢復,只增加力量訓練并不能誘導腦組織重塑,必須配合技巧訓練。研究顯示,簡單運動方式如跑籠僅可促進腦血管生成[22],而復雜技巧訓練如轉棒和雜技(acrobatic task)可增加腦皮層突觸數量[23]。將腦組織經Golgi氏染色后觀察樹突分枝,或使用電鏡觀察突觸的數目和大小的研究顯示,鼠經過8 d熟練技巧訓練后,每一個神經元的突觸數與非技巧狀態時相比增加了20%,因而發生皮質圖的改變[24]?，F己確認,腦的樹突分支的復雜性是由腦區完成的任務數和性質決定的。軀體在腦的相應代表區的神經結構與手指代表區相比,細胞要簡單得多。這是因為由軀體來的感覺輸入對皮質神經元提供的信息比手指要少得多。但皮質手指區的細胞如與頂葉緣上回相比,則后者又要復雜得多,因為后者擔負著較多的認知功能。Kleim等檢測雜技訓練后皮質的Fos表達,發現突觸數目有明顯的增加[25]。給大鼠先做技巧性訓練,使之能達到修正皮質運動區時,從擴伸的腦的(相當于人類)腕與手指代表區取一塊腦組織在電鏡下觀察,發現訓練有素的動物皮質的變化涉及腦和(相當于人類)手指的皮質活動區,其每個神經元的突觸數較未訓練鼠多[26]。皮質水平聯接的突觸重塑可能是以皮質圖重建為基礎,從機制上則認為與長時程增強和長時程抑制有關[27]。比較轉棒和單純踏車對腦缺血大鼠突觸發生的不同影響時,發現突觸小泡蛋白均有表達,表達強度無明顯區別,但前者丘腦核團的表達明顯早于后者,提示不同運動方式對腦缺血后丘腦突觸發生會有不同影響。大量初級和次級神經元的死亡產生去神經支配的區域,刺激未受損神經元在相鄰或遠離梗死區的皮質和皮質下區域萌發、建立新的突觸聯系[28]。這反映了突觸的可塑性,即在大腦受到損傷后,突觸可在數量、形態和效能上發生適應性改變,重新恢復聯系及功能。

將豐富環境和一般康復訓練相結合進行豐富的康復訓練,可以使大腦達到最佳的功能恢復。腦缺血損傷后,未受損運動皮質有樹突分支的輕微增加,若給予豐富康復訓練(豐富環境和技巧性取食訓練),其損傷對側半球的神經元基底部的樹突分支生長明顯增加,包括樹突全長、分支節段(branch segm ents)的平均數和樹突分支的復雜性[28]。在研究豐富環境、社交以及物理運動對腦缺血大鼠的共同效果時,單純群居組比獨居跑籠綜合組的行為改善好,豐富康復訓練組(包括豐富環境、社交和運動訓練)的行為改善最顯著,提示社交因素的影響大于簡單運動,而當環境、社交和運動因素相結合時,行為改善最明顯[3]。豐富的康復訓練可以誘導腦缺血周邊區NGF、BDNF、TGF、bFGF等神經營養因子的表達[5,23,28],神經營養因子不僅在中樞神經系統發育過程中對神經元的生存、分化、生長起作用,而且在腦損傷時對神經細胞具有重要的保護作用和促進神經細胞功能恢復的作用。

3 臨床意義和展望

多項研究顯示,豐富環境[5-9,29-30]、運動訓練[28]、適當的康復治療時機都是促進恢復的積極因素[31]。豐富康復訓練正是將以上幾種積極因素結合起來?？傊?熟知不同康復治療方式的作用,并綜合搭配,以豐富的康復訓練手段運用于各種神經損傷的治療,同時掌握好作用時機和持續時間,將能更好地指導臨床實踐。

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