不同組織脂聯素受體的表達與代謝性疾病的研究進展

龔燕平 李春霖

(解放軍總醫院南樓內分泌科 北京 100853)

脂聯素是一種具有多種生物學效應的細胞因子,主要由脂肪細胞分泌,具有降糖、調脂、增加胰島素敏感性、抗炎和抗動脈粥樣硬化等多種保護性效應,是唯一與體脂含量成負相關的脂肪因子。但直到2003年脂聯素受體被發現后,對脂聯素發揮作用的具體機制才得以進一步明確,因此脂聯素受體迅速成為近年來研究的熱點。隨著對脂聯素受體的研究,人們逐漸認識到AdipoR1/2可能在疾病的調控過程中起著不同的作用,阻斷和激活不同組織脂聯素受體的表達,有可能有針對性地對脂肪分布、能量代謝、胰島素敏感性和動脈粥樣硬化進行干預和調控,有著重要的臨床意義。

1 脂聯素受體的結構與分布

2003年Yamauchi[1]等從Ba/F3細胞中提取出脂聯素特異性受體的cDNA,把他們編碼的2種蛋白質分別命名為AdipoR1和AdipoR2。AdipoR包含7個跨膜結構域,N端在細胞內,C端在細胞外。兩種受體有高度保守性,可激活一套信息分子如PPAR-α、AMPK、促分裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)等。其表達具有晝夜節律性(10∶00～18∶00 處于高水平),分泌呈正弦波型。

研究已經證實脂聯素受體分布廣泛:在腦、心、腎、肝、肺、骨骼肌、脾、睪丸等多種器官中均有表達；大部分組織細胞如內皮細胞、單核細胞、巨噬細胞、胎盤滋養層(細胞和合體)、成骨細胞等,均已發現脂聯素受體的表達。其中AdipoR1分布廣泛；而AdipoR2則主要分布于肝臟肝細胞胞漿內。但對AdipoR1和AdipoR2的具體分布情況,各研究結果稍有差別。Yamauchi等對人和小鼠的研究認為骨骼肌AdipoR1的表達最為豐富。我們[2]對Wistar大鼠的研究顯示,AdipoR1在脂肪細胞和睪丸的表達最多。Civitarese等[3]對正常人骨骼肌的研究則認為AdipoR1/2均高表達。總的來說,脂聯素受體與各器官組織的病理生理功能是密切相關的,受體分布的器官差異提示其調節機制存在不同,對不同組織表達調控的研究,有助于進一步了解各種疾病發生發展過程,從而為疾病的預防和治療提供指導。

2 在脂肪組織的表達與肥胖、胰島素抵抗有關

脂肪組織不僅是重要的儲能器官,而且是重要的內分泌器官,對代謝的調節有著重要的作用。葉承志[4]等的研究發現,在油酸誘導SW872前脂肪細胞分化過程中,脂聯素受體的表達與前脂肪細胞的分化程度有關。Fasshauer[5]等的研究進一步顯示,在3T3-L1前脂肪細胞的分化過程中,AdipoR1增加1.4倍,而AdipoR2的增加達4.8倍；加入生長激素對AdipoR1的表達無影響,但以劑量和時間依賴的方式誘導AdipoR2合成的增加。Del Rineon[6]等也證實在給予生長激素后,生長激素缺乏大鼠AdipoR2的表達呈劑量依賴性增加。因此脂聯素受體與脂肪細胞的分化成熟關系密切,尤其是AdipoR2發揮著重要的作用。

脂肪組織分為皮下脂肪和內臟脂肪,其作用和功效有所不同,內臟脂肪被認為是腹型肥胖的主要原因,與胰島素抵抗的發生關系密切,內臟脂肪過多是胰島素抵抗的獨立危險因子。脂聯素受體與脂肪細胞的分化有關,就自然會影響不同脂肪組織的生成,調節脂肪的分布,從而影響體型和胰島素敏感性。研究已經證實脂聯素受體在不同脂肪組織的表達不同。Bluher M等[7]對小鼠的研究顯示,AdipoR1在皮下脂肪組織的表達較少；AdipoR2在性腺脂肪組織的表達較高。對大鼠的研究進一步證實,高脂飼養胰島素抵抗大鼠脂肪組織的AdipoR1表達減少,而胰島素增敏劑吡格列酮可以部分增高AdipoR1的表達[8]。

綜上所述,脂肪組織脂聯素受體表達的改變,在脂肪細胞的分化成熟、脂肪的分布和胰島素敏感性的調節中均發揮一定的作用(前者以AdipoR2為主),其表達的減少與肥胖和胰島素抵抗的發生有關。

3 在骨骼肌的表達與血糖、血脂水平關系密切

骨骼肌是胰島素作用3大靶器官之一,因此對調節代謝、改善胰島素敏感性有著重要的作用。有研究顯示人體80%的葡萄糖可通過骨骼肌的有氧氧化代謝。因此若骨骼肌功能異常,則代謝異常的發生率將明顯增高。Inukai等[9]的研究證實,在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠的骨骼肌內,AdipoR1的表達約增加2.5倍,給予胰島素治療后可恢復正常水平。Staiger等[10]對40例葡萄糖耐量正常有糖尿病家族史的患者進行了研究,結果發現其肌管AdipoR1水平比AdipoR2高1.8倍,AdipoR1的表達與血清胰島素、C肽、甘油三酯、膽固醇濃度有關,是第一時相胰島素分泌的獨立決定因子；而AdipoR2的表達與血中甘油三酯的濃度相關。因此,骨骼肌脂聯素受體的表達與血糖、血脂水平關系密切；高糖、高脂血癥可降低其表達,以AdipoR1的改變更為明顯；AdipoR1甚至可通過某些未知的反饋機制調節胰島素的分泌。

4 在肝臟的表達與胰島素敏感性有關

肝臟是調節代謝的重要器官,脂聯素受體在肝臟的表達以AdipoR2為主,各種研究均證實AdipoR2在肝臟高表達,脂聯素主要通過與AdipoR2結合發揮其調節肝臟功能和改善代謝的作用。Kaser[11]等發現,非酒精性肝炎患者肝臟中AdipoR1的表達無明顯改變,而AdipoR2的表達顯著減少,且AdipoR2的表達與血清ALT、AST水平及肝臟纖維化程度呈負相關。對HepG2肝細胞株的研究也顯示,當軟脂酸濃度為生理濃度的2倍(200μmol/L)以上時,AdipoR1的表達無明顯改變,而AdipoR2的表達明顯下降,吡格列酮可部分逆轉這種改變[12]。從以上可知,肝臟AdipoR2的表達在保護肝臟、調節胰島素敏感性的過程中發揮重要的作用,是噻唑烷二酮類藥物改善胰島素敏感性的機制之一。

5 脂聯素受體在胰島β細胞的表達調控

目前針對胰島β細胞脂聯素受體表達和調控的研究非常有限,只有3項:Waki[18]等證實胰島β細胞同時表達AdipoR1和Ad ipoR2,且以Ad ipoR1為主；國內顧衛瓊的研究與此相同；Kharroubi[13]等證實不飽和脂肪酸可使胰島β細胞AdipoR1和AdipoR2的表達增加,而棕櫚酸對受體的表達無明顯影響。對胰島β細胞脂聯素受體表達的作用尚有待進一步研究,目前推測高血糖、高血脂減少脂聯素受體的表達,是胰島素分泌功能降低的機制之一,增加脂聯素受體的表達有可能改善胰島β細胞的功能。

6 在血管的表達對血管有保護作用

研究發現,AdipoR1和AdipoR2均可在動脈硬化灶出現,且都在單核細胞中表達,AdipoR1含量更多。Chinetti等[14]觀察到人臍靜脈內皮細胞中同時有Ad ipoR1/2的表達,高表達Ad ipoR1。PPARα配體(Wy214,643) 和PPARγ配體(羅格列酮和GW929)不影響人巨噬細胞AdipoR1的表達,但以劑量依賴的方式正性調節AdipoR2表達。這說明脂聯素受體除了通過改善糖、脂代謝和胰島素敏感性起到血管保護作用外,還具有對血管動、靜脈內皮細胞的直接保護作用,但其具體作用機制尚有待進一步研究證實。

綜上所述,對脂聯素受體的深入研究,可以進一步在分子水平了解糖尿病、肥胖、動脈粥樣硬化間的關系。通過探討脂聯素受體在不同組織的表達與調節,了解其作用的組織特異性,可以更好地為防治糖尿病及其大血管病變提供新的思路,設計以脂聯素受體作為分子靶點的抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化和代謝綜合征的新型藥物。

[1]Tsuchida A,Yamauchi T,ho Y,et al.Insulin /Foxol pathway regulates exp ression levels of adiponectin recep tors and adiponectin sensitivity[J].J B jol Chem,2004,279(29):30817～30822.

[2]李春霖,龔燕平,田慧,等.脂聯素受體在正常Wistar大鼠各組織的分布和表達[J].解放軍醫學雜志,2005,30(8):718～719.

[3]Civitarese AE,Jenkinson CP,Richardson D.Adiponectin receptors gene expression and insulin sensitivity in non- diabetic Mexican Americanswith orwithout a fam ily history of type 2 diabetes[J].Diabetologia,2004,47(5):816～820.

[4]葉承志,張龍江.油酸誘導SW872前脂肪細胞分化過程中脂聯素受體的表達[J].實用兒科臨床雜志,2005,20(9):891～893.

[5]Fasshauer M,Klein J,Kralisch S,et al.Grow th hormone is a positive regulator of adiponectin receptor 2 in 3T32L1 adipocytes[J].FEBS Lett,2004,558:27～32.

[6]Del Rineon JP,Iida K,ThomerMO,et al.Adiponectin receptors 1 and 2 expression in adipose tissue:AdipoR2 gene expression parallels in vivo grow th hormone action[J].Diabetes,2004,53(Suppl2): 96.

[7]B luher M,Fasshauer M,Kralisch S,et al.Regulation of adiponectin receptor R1 and R2 gene expression in adipocytes of C57BL/ 6 m ice[J].Biochem Biophys Res Commun,2005,329:1127～1132.

[8]李春霖,龔燕平,田慧,等.吡格列酮對高脂誘導胰島素抵抗大鼠脂肪組織脂聯素及其受體表達的影響[J].中國新藥雜志,2006,15(6):429～432.

[9]Inukai K,Youhei Nakashima,MasakiWatanabe,et al.Regulation of adiponectin receptor gene expression in diabetic m ice [J].Physiol Endocrino lMetab,2005,288(5):876～882.

[10]Staiger H.Exp ression o f adiponecfin recep tormRNA in human skeletalmuscle cells is related to in vivo parameters of glucose and lipid metabolism[J].Diabetes,2004,53(9):2195～2201.

[11]Kaser,S,Moschen,A,Cayon A,et al.Adiponectin and its receptors in non-alcoholic steatohepatitis[J].BMJ,2005,54(1):117.

[12]龔燕平,李春霖,母義明,等.脂肪酸對HepG 2肝細胞脂聯素受體表達的影響[J].北京醫學,2005,27(5):289～290.

[13]Kharroubi I,Rasschaert J,Eizirik DL,et al.Exp ression of adiponectin receptors in pancreaticβ cells[J].Biochem Biophys Rbs Commun,2003,312(4):1118～1122.

[14]Chinetti G,Zawadski C,Fruchart JC,et al.Exp ression of adiponectin receptors in hum an macrophages and regulation by ag onists of the nuclear recep tors PPARgamma.and LXR [J].Biochem Biophys Res Commun,2004,314(1):151～158.