淺談我院中藥新制劑注冊(cè)情況

吳勇梅 林瓊芳

廣西壯族自治區(qū)玉林市骨科醫(yī)院，廣西 玉林 537000

為了滿足臨床需要，我院擬研究中藥新制劑“金黃洗劑”，該制劑是根據(jù)我院金黃軟膏制劑改變劑型研制而成。根據(jù)廣西《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法 (試行)》細(xì)則要求進(jìn)行研制申報(bào)，并取得了醫(yī)院制劑批準(zhǔn)文號(hào)，現(xiàn)分析討論，以利于醫(yī)療機(jī)構(gòu)能更規(guī)范有效地進(jìn)行中藥新制劑的研發(fā)和申報(bào)工作。

1 制劑注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目

包含：1)制劑名稱及命名依據(jù);2)立項(xiàng)目的以及該品種的市場供應(yīng)情況、3)證明性文件;4)標(biāo)簽及說明書設(shè)計(jì)樣稿;5)處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況;6)配制工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料;7)質(zhì)量研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料;8)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明;9)制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料;10)樣品的自檢報(bào)告書;11)輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);12)直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);13)主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 (免報(bào))、14)急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。15)長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 (免報(bào));16)臨床研究方案 (免報(bào));17)臨床研究總結(jié) (免報(bào))。本制劑符合廣西壯族自治區(qū)實(shí)施《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》細(xì)則 (試行)，附件醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目及說明之二第6條條件。申請(qǐng)配制的中藥制劑、化學(xué)制劑屬已有同品種獲得批準(zhǔn)文號(hào)的，可以免報(bào)資料項(xiàng)目13、15、16、17。因此申請(qǐng)免報(bào)。重點(diǎn)以資料6、資料7、資料9進(jìn)行分析。

2 配制工藝的研究資料

金黃洗劑含大黃、姜黃、黃柏、蒼術(shù)、天南星等中藥，根據(jù)臨床用藥需要和劑型特點(diǎn)，由于原來軟膏劑型適合骨折局部皮膚無損傷的病人，現(xiàn)研制為洗劑劑型，更適合手術(shù)后住院病人局部用藥。

2.1 本品全部成分均為中藥飲片，采取水煮、濃縮的工藝可使制劑達(dá)到使用量少，療效高的效果。

2.2 在一定范圍內(nèi)，增加提取次數(shù)和提取時(shí)間有利于有效成分的溶出，但有效成分是有限的，煎煮次數(shù)和時(shí)間過多對(duì)后續(xù)工藝濃縮及工時(shí)都造成一定的浪費(fèi)，反而增加生產(chǎn)成本，從實(shí)驗(yàn)及經(jīng)濟(jì)效益考慮，煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，加水量以12倍量比較適宜。

2.3 試驗(yàn)表明，每1000ml洗劑中含中藥飲片326g，一般制成相對(duì)密度為1.01－1.08之間的液體較為適合臨床使用，可根據(jù)此范圍指導(dǎo)配液投料，以避免濃縮液收率的偏差而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量較大差異情況的出現(xiàn)。

2.4 藥材用水提取，需要貯藏一定時(shí)間，經(jīng)試驗(yàn)采取100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，能殺滅微生物，確保產(chǎn)品質(zhì)量。

2.5 本品性狀為棕黃至黃棕色液體，有藥材的細(xì)膩沉淀物;氣微香，味苦。符合一般中藥外用洗劑的特性。

2.6 制劑包裝采用輸液玻璃瓶，膠塞，鋁蓋封口，適用于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，能確保產(chǎn)品質(zhì)量。

3 質(zhì)量研究的試驗(yàn)資料

參照《中國藥典》2005年版一部對(duì)處方中大黃、姜黃、黃柏 、蒼術(shù)等進(jìn)行薄層色譜鑒別研究，其中大黃、姜黃、黃柏的薄層色譜鑒別分離效果好，具專屬性，故列入標(biāo)準(zhǔn)正文。

方中君藥大黃，其主要成分有大黃酚、大黃酸、大黃素等，為大黃的抗菌成分。采用大黃酚對(duì)照品、大黃對(duì)照藥材為對(duì)照，檢查其薄層特征斑點(diǎn)，以鑒別大黃藥材;臣藥姜黃，主要成分含姜黃素，故對(duì)姜黃素進(jìn)行薄層色譜鑒別;臣藥黃柏，主要成分含小檗堿，可作為黃柏藥材的特征，故采用鹽酸小檗堿對(duì)照品、黃柏對(duì)照藥材為對(duì)照，檢查其薄層特征斑點(diǎn)，以鑒別黃柏藥材。

此外還做了蒼術(shù)的薄層色譜鑒別研究試驗(yàn)：無斑點(diǎn)顯示，陰性對(duì)照不顯斑點(diǎn)，陰性無干擾，故不將其列入標(biāo)準(zhǔn)正文。

4 制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料

根據(jù)《新藥審批辦法》有關(guān)中藥部分的修訂和補(bǔ)充規(guī)定的要求，按自訂的金黃洗劑標(biāo)準(zhǔn)草案以及《中國藥典》2005年版一部的有關(guān)規(guī)定，通過加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)本品的樣品進(jìn)行質(zhì)量穩(wěn)定性考察，為制定產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及有效期提供依據(jù)。

通過以上加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)本品的穩(wěn)定性進(jìn)行了12個(gè)月的考察，并觀察了直接與藥品接觸的包裝材料對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，本品在常溫與加速穩(wěn)定性試驗(yàn)條件下各項(xiàng)考核指標(biāo)均符合《金黃洗劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案》和《中國藥典》2005年版一部的規(guī)定。由于本品為醫(yī)院制劑，根據(jù)質(zhì)量穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果及實(shí)際使用情況，可將藥品有效期暫定為12個(gè)月。

5 處方中含有毒性藥材，做好安全性試驗(yàn)

本制劑含毒性藥材天南星，從查閱的有關(guān)文獻(xiàn)資料，天南星尚未明確主要的有效成分，天南星的毒性成分至今未能闡明。經(jīng)查閱藥品檢驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、對(duì)照試劑有關(guān)資料，未見有收載天南星對(duì)照藥材，所以無法開展檢驗(yàn)樣品與對(duì)照藥材的薄層色譜鑒別法，從而不能達(dá)到限量控制生天南星。有的成分如皂甙、淀粉、氨基酸檢驗(yàn)在本制劑不具實(shí)際意義。因此，我院的“金黃洗劑”中生天南星尚未能制定有效的質(zhì)量控制方法。我們?cè)诙拘灾兴幉氖褂霉芾砩希瑖?yán)格按照《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》第八條規(guī)定，生產(chǎn)毒性藥品及其制劑，必須嚴(yán)格執(zhí)行生產(chǎn)工藝操作規(guī)程，在本單位藥品檢驗(yàn)人員的監(jiān)督下準(zhǔn)確投料，并建立完整的生產(chǎn)記錄，保存五年備查。使之能確保“金黃洗劑”臨床用藥安全有效。

經(jīng)廣西食品藥品檢驗(yàn)所對(duì)“金黃洗劑”進(jìn)行皮膚急性毒性及安全性試驗(yàn)，結(jié)果表明：以本品24小時(shí)內(nèi)分三次給豚鼠皮膚給藥，最大給藥量為5.4ml/只 (按體重計(jì)算最大給藥量為20.3ml/kg)，未見出現(xiàn)明顯的急性毒性反應(yīng);本品對(duì)豚鼠皮膚無刺激性、無致敏性。

6 討論

醫(yī)療機(jī)構(gòu)申報(bào)中藥新制劑要合理定位，發(fā)揮特色，把握法規(guī)，篩選處方。同時(shí)應(yīng)特別注重處方藥材的安全性，要有充分的臨床資料證實(shí)其安全性、有效性。遵循傳統(tǒng)，選擇工藝，制劑的制備工藝路線和劑型選擇是為療效和安全性服務(wù)的，同時(shí)也是為了患者使用方便，制劑的工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定可控的重要因素，在新制劑的研發(fā)中應(yīng)予以重視。隨著《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行)》的實(shí)施，將有效地促進(jìn)了中藥制劑的發(fā)展。