簡述血管內皮細胞生長因子 (VEGF)的研究進展

常 影 姜 新

1.吉林醫藥學院基礎學院藥理教研室，吉林 吉林 132013;2．吉林醫藥學院護理學院基護教研室，吉林 吉林 132013

VEGF受體 (VEGFR)只存在于血管內皮細胞表面，具有酪氨酸激酶活性。目前已確認的VEGFR有2種，即：胎－肝激酶－1/含激酶插入區受體 (flk－1/KDR)及fms樣酪氨酸激酶 (flt－1)共屬于酪氨酸激酶受體［1]。KDR具有強烈的酪氨酸激酶活性，是血管形成的主要信號傳遞［2]，Habeck等人通過研究發現［3]，它具有明顯的趨化作用和促有絲分裂活性，活化后可引起血管內皮細胞的分裂、增殖和遷移，說明KDR是血管形成的主要調控因子。flt－1對VEGF的親和力強于KDR10倍，但其酪氨酸激酶活性卻大大弱于前者，對生理條件下胚胎血管的形成具有負向調節作用。但是，Hiratsuka等人研究發現［2]，不同條件下，flt－1具有促進或抑制血管生成的雙重活性。而且，這兩類受體在血管發育及血管通透性調節中可能起協同作用［4]。

1 VEGF在生物學中的功能

1.1 增加血管內皮細胞的通透性 VEGF是已知最強的血管通透劑，主要作用于毛細血管后靜脈和小靜脈，增加血管內皮的通透性，使血漿蛋白溢出血管外，致纖維蛋白凝結，形成血管生成的臨時基質，同時促間質細胞進一步形成成熟的血管基質，從而促血管生成。其機制可能是血管內皮細胞胞質中存在一引起VVO(Vascular－vascular organelle)的作用［5]。其增加血管通透的作用比組織胺強5000倍，快速 (5min)而短暫 (持續30min)且不伴有肥大細胞的顆粒減少，不為組織胺抑制劑所阻斷，并使血漿蛋白包括纖維蛋白原外滲，形成纖維素網絡，為毛細血管芽延伸生長提供良好基質。

1.2 維持血管功能 VEGF是一種局部內生性血管調節劑，具有維護血管正常狀態及完整性的作用。通過刺激內皮細胞產生一氧化氮，使其濃度呈劑量依賴性升高，從而起到血管維持作用［6]。

1.3 促進血管內皮細胞增殖和血管生成 VEGF作為特異內皮細胞分裂素，能夠刺激體外培養的內皮細胞的增殖(有絲分裂)、遷移和體內血管的形成，是一個特殊的促內皮細胞分裂素，已經明確促內皮細胞分裂的主要是VEGF121和VEGF165，其機制可能是通過激活細胞上的磷脂酶C，短暫的誘導鈣離子內流而實現的。另外，VEGF可改變內皮細胞基因的活化形式，誘導內皮細胞表達蛋白水解酶、間質膠原酶和組織因子來促進血管形成。VEGF是血管形成的主要調控因子，但血管形成過程復雜，還需要其它因子如bFGF、EGF、PDGF等的參與［7]。

1.4 對血液動力學的影響 靜脈滴注VEGF可增加心率及心輸出量，降低血管外周阻力，對心肌收縮力無明顯的影響。VEGF劑量依賴性降低平均動脈壓。

1.5 VEGF對組織愈合的影響 在機體的某些生理過程中，VEGF均發揮了極其重要的作用［8]。創傷發生后，VEGF是傷口部位通透性增加和血管生成的主要調節因子，并與傷口部位肉芽組織的形成有關。Frank等研究表明［9]，VEGF在傷口部位濃度明顯增高，和正常動物相比，患糖尿病小鼠傷口部位VEGFmRNA表達水平明顯降低，因此VEGF的調節缺陷可能與傷口愈合障礙有關。Assy等研究發現［10]，VEGF165對肝臟的再生具有明顯的促進作用，并認為其促進肝臟的再生作用可能與VEGF增加了肝臟的血液供應，為其再生提供了充足的營養有關。

2 小結

VEGF是目前國外研究的熱點之一，VEGF及其受體具有促進內皮細胞增殖，加速新生血管形成，增加血管通透性，抗血栓，促進組織愈合等特點，注定了其在心血管、燒傷、腫瘤的防治等各醫學領域的廣闊應用前景。

［1]Fan TP．Angiosuppressive therapy for cancer，Trends Pharmacol Sci，1994;Feb;15：33－36．

［2]Hiratsuka S，Maru Y，Okada A，et al．Involvement of flt－1tyrosine kinase(vascular endothelial growth factor receptor－1)in pathological angiogenesis．Cancer Res，2001，61(3)：1207 －1213．

［3]Habeck H，Odenthal J，Walderich B，et al．Analysis of a zebrafish VEGF receptor mutant reveals specific of angiogenesis．Curr Biol，2002，12(16)：1405－1412．

［4]Millauer B，Wizigmann－Voos S，Schnurch H，Martinez R，Moller NP，Risau W，Ullrich A．High affinity VEGF banding and developmental expression suggest flk － las a major regulator of vasculogenesis and angiogenesis．Cell，1993;Mar26;72：835－846．

［5]Vonder ZR，Murohara T，Lou Z，et al．VEGF/VPF augments NO release from quiescent rabbit and human vascular endothelium．Circulation，1997;95(4)：1030．

［6]Schmidt N，WestphalM，Hagel C，etal．Levels of VEGF，HGF/SF and bFGF in human gliomas and their relation to angiogenesis．Int JCancer，2004，84(1)：10－18．

［7]Frank S，Hubner G，Breier G，et al．Regulation of vascular endothelial growth factor expression in cultured keratinocytes．Implications for normal and impaired wound healing．JBiol Chem，1995，270(21)：12607－12613．

［8]Li QF，Reis ED，ZhangWX，et al．Accelerated flap prefabri cation with vascular end othelisl growth factor．JReconstr Microsurg，2000，16(1)：45．

［9]Sammii A，Unger J，LangeW．Vascular endothelial growth factor expression in peripheral nerves and dorsal rootganglia in diabetic neuropathy in rats．Neurosci Lett，2002，10(7)：1117 －28．

［10]Rosengert TK，Lee LY，PateISR，etal．Angiogenesis gene therapy Phase l assessment direct intrayocardial administration of an adenovirus vector expressing VEGF121 cDNA to individuals with clinically significant severe coronary artery dsease．JCirculation，2003，l00：468－474．