淺論抗腦缺血的藥物作用靶點研究

張 問 焦 燕 楊曉春 曲極冰

吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，吉林 長春 130021

目前對腦缺血/再灌注帶來的損傷還無理想治療方法，給病人留下了不同程度的后遺癥，因此新藥研究具有重要的社會意義。藥物作用靶點是新藥研究的關(guān)鍵，本文將結(jié)合國內(nèi)外的研究進(jìn)展，對抗腦缺血損傷的新藥靶點的最新研究進(jìn)展予以綜述。

1 藥物作用靶點的研究

國內(nèi)一些學(xué)者對HAX－1蛋白進(jìn)行了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元HAX－1蛋白在大鼠全腦缺血6h表達(dá)最高，隨著時間的延長而逐漸降低，且均低于正常組;而Caspase－3蛋白隨著缺血時間延長呈逐漸增高，神經(jīng)元凋亡的數(shù)目也逐漸增加［1]。有報導(dǎo)HAX－1在體外能發(fā)揮抗凋亡作用是參與了線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑［2]，HAX－1蛋白作為一種抗凋亡蛋白，如果通過藥物來提高HAX－1蛋白的表達(dá)，可為有效地治療缺血再灌注損傷提供一條新的研究途徑。

Toll樣受體4(TLR4)是一種跨膜蛋白受體。研究發(fā)現(xiàn)［3]，Toll樣受體4(TLR4)對腦缺血再灌注小鼠皮質(zhì)干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF－3)和β干擾素 (IFN－β)的表達(dá)產(chǎn)生影響，實驗中用TLR4抗體封閉阻斷TLR4，檢測小鼠皮質(zhì)中TLR4、IRF－3和IFN－β表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)缺血再灌注組TLR4、IRF－3和IFN－β表達(dá)水平明顯高于假手術(shù)組，而TLR4阻斷組表達(dá)水平明顯低于缺血再灌注組。提示在腦缺血再灌注的病理發(fā)展過程中，TLR4－IRF－3－IFN－β信號通路可能被激活，TLR4通過上調(diào)IRF－3和IFN－β表達(dá)參與腦缺血再灌注的反應(yīng)機(jī)制。如果阻斷TLR4，對腦缺血再灌注損傷可能有保護(hù)作用。

CD40與CD40L結(jié)合可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶－3(MMP－3)的表達(dá)，而MMP－3有降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用，可改變血管通透性，介導(dǎo)血管源性腦水腫。田永青［4]證實了腦組織中CD40L、MMP－3與腦缺血再灌注損傷密切相關(guān)。CD40L在腦缺血再灌注損傷的炎癥級聯(lián)反應(yīng)中處在上游，如果能及時有效的阻斷CD40/CD40L通路，將能極大的減少再灌注損傷。

2 保護(hù)腦神經(jīng)的新藥靶點

鉀離子在腦細(xì)胞損傷中起重要作用，用大鼠tMCAO模型驗證鉀通道阻斷劑四乙銨 (TEA)對腦缺血損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)TEA可以顯著減小tMCAO模型大鼠的腦梗死體積;還可以降低氧糖剝奪導(dǎo)致的Kv2.1－HEK293細(xì)胞死亡率，對氧糖剝奪導(dǎo)致的Kv2.1－HEK293細(xì)胞損傷有明顯保護(hù)作用。有研究報導(dǎo)在tMCAO模型大鼠腦內(nèi) Kv2.1的mRNA表達(dá)水平顯著提高［5]，鉀通道阻斷劑TEA對缺氧缺血損傷的保護(hù)作用與Kv2.1的阻斷密切相關(guān)，介導(dǎo)延遲整流鉀電流的Kv2.1通道在缺氧缺血引發(fā)的細(xì)胞損傷中發(fā)揮著重要作用，提示Kv2．1是抗腦缺血藥物開發(fā)的潛在作用靶點。一些研究認(rèn)為在腦缺血時TREK－1雙孔鉀通道開放對腦神經(jīng)有保護(hù)作用［6]，因此TREK－1雙孔鉀通道也被認(rèn)為是腦保護(hù)作用的藥物新靶點。

3 結(jié)語

目前的研究現(xiàn)狀來看，腦缺血的治療應(yīng)加強藥物作用靶點的研究，由于藥物靶點的單一性和局限性導(dǎo)致許多新藥從動物實驗到臨床實踐過渡的失敗，如神經(jīng)保護(hù)劑。要想在新藥研發(fā)中有所突破，加強藥物治療靶點的研究是關(guān)鍵。近期研究中發(fā)現(xiàn)［7]，在腦缺血再灌注損傷后成年大鼠海馬組織中RGMb的表達(dá)明顯上調(diào);在體外培養(yǎng)的RGMb能抑制新生大鼠EC(內(nèi)嗅皮層)細(xì)胞軸突的生長，這為我們今后對神經(jīng)保護(hù)藥的研究提供了新思路。

［1]范沁林，焦巖，劉國軍，等．大鼠全腦缺血再灌注后HAX－1蛋白與皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡的關(guān)系［J]．2010，32(6)．

［2]李姍姍，李靜平，高音．TLR4對腦缺血再灌注小鼠皮質(zhì)IRF－3和IFN－β表達(dá)的影響［J]．中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，39(2)：98－104．

［3]田永青，李東芳，李光來，等．大鼠腦缺血再灌注后腦組織 CD40L、MMP－3的表達(dá)［J]．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8(3)：314－316．

［4]Zhang HX，Li ZB，Wang XL．mRNA expression of voltage－dependent potassium channels in the brain of rats after middle cerebral artery occlusion ［J]．Yao Xue Xue Bao．2006，41(4)：328－32．

［5]Patel，A．J．a(chǎn)nd Honore，E．Properties and modulation of mammalian 2P domain K+channels．Trends Neurosci．1999．24：422 －426．

［6]劉曉湘，方秀斌，山下俊英．腦缺血再灌注損傷后RGMb表達(dá)的變化及其對軸突生長的作用［J]．解剖科學(xué)進(jìn)展，2010，16(2)：146－148．