用全基因組關聯分析方法發現 3個與 AD有關的遺傳風險因素

阿爾茨海默氏癥(Alzheimer's disease,AD)是癡呆中發病最多的一種,以進行性認知能力障礙和神經組織退化和功能失調為特征,患者腦內有大量β-淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)的沉積,但目前對其發病機制仍不明確也沒有有效的治療方法。

早在 1993年,Corder等就報道了載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)的(4等位基因與遲發型散發 AD的遺傳關聯性。后來眾多研究均證實APOE是AD的遺傳危險因素。最近,Philippe Amouyel和JulieW illiams兩個研究組公布了各自獨立完成的全基因組關聯分析(genome-wide association study,GWAS)的研究結果,再次證明了APOE與AD發病機制中的關聯性,同時報道了與遲發型 AD有關的 3個新的遺傳危險因素,提示這 3個基因可能參與腦內 Aβ清除途徑的調節。

Philippe Amouyel研究組挑選了法國的 2 032例AD患者和 5 328例無癡呆癥狀的正常受試者進行GWAS,另外在比利時、芬蘭、意大利和西班牙等 4國中選取 3 978例AD患者和 3 297例無癡呆癥狀的正常受試者進行同樣的觀察,發現 2次試驗的結果相互重疊,并顯示被研究的 2個位點與 AD有關:一個是 CLU(又名 APOJ),編碼叢生蛋白(clusterin)或載脂蛋白 J(apolipop rotein J),定位于 8號染色體上(rs11136000,OR=0.86,95%CI 0.81-0.90,P=7.5×10-9),另一個是 CR 1,編碼補體成分(3b/4b)受體 1,定位于 1號染色體上(rs6656401,OR=1.21,95%CI 1.14-1.29,P=3.7×10-157)。JulieWilliams研究組對AD進行了 2個階段的 GWAS,研究包含了 16 000例以上的受試對象。第 1階段有 3 941例患者和 7 848例正常受試者(來自美國、英國和德國),對 APOE(apolipoproteinE)的位點進行分析,大多數主要的 SNP為rs2075650,P=1.8×10-9,并發現了 2個之前沒有報道的位點,即:CLU基因(rs11136000,P=1.4×10-9)和 5'端的 PICALM基因(rs3851179,P=1.9×10-8)。第 2階段包含了 2 023例 AD患者和 2 340例正常受試者(來自希臘、比利時、英國和德國),結果是CLU基因為 rs11136000,P=8.5×10-10和 PICALM基因為 rs3851179,P=1.3×10-9,OR值=0.86,有力地證明了這些位點與 AD有顯著性關聯。

盡管這 2個 GWAS目前還沒有完全明確這些新位點的功能,但許多證據提示其蛋白質產物與腦內的 Aβ清除過程有關。叢生蛋白(clusterin,CLU)與APOE有著極大的相似之處:它們都是腦內主要的載脂蛋白,都出現在淀粉斑塊中,與Aβ相互作用,并控制Aβ轉換成不溶的形式,叢生蛋白和 APOE還能通過調整血-腦屏障的功能對 Aβ的清除產生共同抑制作用。補體成分(3b/4b)受體 1(DR 1)可能通過補體系統參與Aβ的清除。補體 3b(C3b)能夠結合受體分子后通過CR1介導胞吞作用。在經基因改造的小鼠中,過度表達 C3可以導致 Aβ沉淀的降低,然而抑制 C3則導致 Aβ沉淀的增加和神經退行性病變,已有證據提示 AD病人可能有此種機制的缺陷。PICAIM參與由網格蛋白介導的細胞內吞作用(clathrin-mediated endocytosis,CME),此作用是細胞內轉運蛋白質、脂質、生長因子及神經遞質的必要步驟。目前的研究提示在散發性 AD中,APOE、PICALM、CR 1和 CLU的基因突變可能參與了降低 Aβ清除的機制。