頭孢吡肟DUE標準的建立Δ

袁浩宇，易紅，胡明，王蜀昌，蔣學華#，石慶平，王慧（.四川大學華西藥學院，成都市6004；.核工業46醫院，成都市 6005；.蚌埠醫學院第一附屬醫院藥劑科，蚌埠市 004）

藥物利用評價（Drug use evaluation，DUE）是藥學保健的重要內容，是一個經審定的、高度組織化的發展性項目（方案），它評價醫師、藥師和患者處方、配藥和應用藥物過程，從而鑒別用藥的模式，監測用藥問題，改善藥物治療[1]。在美國，DUE已經成為醫院藥學常規開展的重要的臨床藥學工作之一。

醫療機構開展DUE的藥物范圍一般是消耗量大或者價格昂貴的藥物、治療風險較大藥物、需長期應用的藥物以及易被濫用的藥物[2]。美國對抗生素類藥物的利用評價已廣泛展開，并確立了一系列抗生素類藥物利用評價的應用標準。在我國，頭孢吡肟作為第4代頭孢類抗生素的代表品種臨床的應用日益廣泛，但當前用藥存在一定的不規范，表現在缺少實用的用藥標準、規范的用藥模式和完善的用藥監控評價體系，其不合理應用情況也較突出。本研究擬以美國的頭孢吡肟成人用藥標準為基礎，結合我國國情，建立我國的頭孢吡肟DUE標準，以期建立科學方法，改進頭孢吡肟用藥模式，促進臨床合理用藥。

1 研究方法

1.1 文獻研究法確定標準草稿

由于國內沒有適合我國的頭孢吡肟DUE標準，本研究以1994年美國醫院藥房協會（ASHP）發表的《頭孢吡肟成人用藥標準》[3]為標準基礎，參考衛生部《抗菌藥物臨床應用指導原則》、頭孢吡肟藥品說明書等擬定《頭孢吡肟藥物利用評價標準》草稿。

1.2 Delphi專家咨詢調查法修改確定標準

將標準初稿依照專家咨詢法的要求設計咨詢表，邀請國內知名臨床醫學和臨床藥學專家，就標準的逐條具體指標，從科學性、實用性、可行性方面打分并提出增刪修改意見，以確定指標選擇的正確性、數據的準確性、是否可以用來發現應用頭孢吡肟整個過程中存在的問題以及是否便于臨床操作等。根據所收集專家意見，對初稿進行修訂，征求DUE實踐所在醫療機構臨床意見，形成可試用于臨床的DUE標準。共進行兩輪咨詢調查。對專家返回的意見，科學性、實用性、可行性評分的定量數據采用Excel進行統計分析，具體修改意見進行逐條歸納整理。

1.3 DUE實施后完善標準

運用所確定的DUE標準，在醫療機構實施頭孢吡肟的藥物利用評價，在實施過程中，對標準中的一些操作性不強的條目進行調整，在評價結束后，結合實施過程中以及實施后的醫師、藥師等的反饋意見，對DUE標準進行修訂完善，以備下一輪評價。

2 研究結果

2.1 頭孢吡肟DUE標準的組成部分

DUE標準分為應用理由、關鍵病程指征、不良反應及處理、治療結果4個部分。應用理由包括頭孢吡肟適用的病菌和疾病、感染部位、嚴重程度等。關鍵病程指征包括頭孢吡肟應用之前及應用過程中應進行的實驗室檢查、劑量與療程、溶媒選擇和給藥途徑、更換藥品、藥物相互作用和聯合用藥方面的內容。不良反應及處理包括應監測的頭孢吡肟不良反應的類型、表現以及應采取的緊急預防或對癥處理措施。治療結果則包括頭孢吡肟應用后從體溫、細菌培養、白細胞計數和其他臨床癥狀方面評價治療結果。

2.2 應用理由

ASHP標準中，對頭孢吡肟的應用理由描述如下:（1）治療疑是革蘭陰性菌或混合需氧菌（包括綠膿桿菌）引起的嚴重感染（不包括中樞神經系統感染）的住院患者。但不用于治療懷疑由厭氧菌、腸球菌或對美西林耐藥的葡萄球菌引起的感染。（2）治療下列已確認的感染:尿路、呼吸道、皮膚和皮下組織感染；心內膜炎；骨髓炎；由對毒性更強但費用較低的其他治療產生耐受性，但對頭孢吡肟敏感的病原菌引起的感染和菌血癥。

結合我國《抗菌藥物臨床應用指導原則》、藥品說明書及專家咨詢意見，確定本次研究制定的頭孢吡肟DUE標準的應用理由中，強調主要用于革蘭陰性菌或混合需氧菌引起的嚴重感染。適用的感染部位包括:下呼吸道感染，單純性下尿路感染和復雜性尿路感染，非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染，復雜性腹腔內感染，婦產科感染，敗血癥，心內膜炎，兒童細菌性腦脊髓膜炎。由于頭孢吡肟在骨髓有效濃度較低，故不建議用于骨髓炎。考慮實踐開展單位細菌培養和藥敏試驗覆蓋不夠全面以及試驗結果的誤差和相對滯后，其結果無法全面指導臨床用藥，專家認為頭孢吡肟的經驗性應用同樣非常重要。本次研究制定的頭孢吡肟DUE標準允許其經驗性用于疑似上述感染情況，包括中性粒細胞減少伴發熱患者的經驗治療。但不主張頭孢吡肟作為首選品種，除非其它抗菌藥物無效或有感染科醫師建議。

2.3 關鍵病程指征

ASHP標準中，對頭孢吡肟的關鍵病程指征包括:（1）在應用頭孢吡肟之前72 h內，用適當的材料進行細菌培養和敏感性試驗；除非針對陽性培養結果才給患者開頭孢吡肟。（2）應用頭孢吡肟之前的72 h內，化驗過全血和白加分計數和尿肌酐清除率（Ccr）。（3）應用頭孢吡肟之前72 h內或應用后24 h內，測定過天門冬酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、總膽紅素和堿性磷酸酶水平。（4）對青霉素類和頭孢菌素類無既發過敏史或類似的嚴重免疫學不良反應；除非患者成功地對頭孢吡肟脫敏。（5）適當的劑量。其中輕度至中度尿路感染:①Ccr＞30 mL·min－1·1.73 m－2時:0.5～1 g·12 h－1，iv；②Ccr＝11～30 mL·min－1·1.73 m－2時:0.5 g·24 h－1；③Ccr＜10 mL·min－1·1.73 m－2時:0.25 g·24 h－1。輕度至中度呼吸道、皮膚或皮下組織感染:①Ccr＞30 mL·min－1·1.73 m－2時:1 g·12 h－1，iv；②Ccr＝11～30 mL·min－1·1.73 m－2時:0.5 g·24 h－1；③Ccr＜10 mL·min－1·1.73 m－2時:0.25 g·24 h－1。嚴重感染，包括肺炎、菌血癥、并發的腹內感染、皮膚和皮下組織感染、并發的尿路感染、心內膜炎、骨髓炎:①Ccr＞30 mL·min－1·1.73m－2時:2 g·12 h－1，iv；②Ccr＝11～30 mL·min－1·1.73 m－2時:0.5 g·24 h－1。威脅生命的感染，特別當患者的免疫功能受到損害時:①Ccr＞30 mL·min－1·1.73 m－2時:2 g·8 h－1，iv；②Ccr＝11～30 mL·min－1·1.73 m－2時:1 g·12 h－1；③Ccr＜10 mL·min－1·1.73 m－2時:1 g·24 h－1。例外情況:①感染性疾病專科會診醫師要求加大劑量；②血液透析:每次透析結束后要給重復劑量。連續的非臥床腹膜透析:每48 h增加1次正常劑量的頭孢吡肟。（6）在應用頭孢吡肟治療期間每日至少記錄3次生命指數（脈搏、呼吸、體溫、血壓）。例外情況:應用頭孢吡肟治療骨髓炎或心內膜炎時，每日至少記錄1次生命指數。（7）治療時間不得超過14 h，或到患者可以接受1種可口服的抗微生物藥便換藥，或按結果指定的感染特征消除或癥狀緩解便撤藥，或改為細菌培養和敏感性試驗提示的更合適的療法。除非感染性疾病專科會診醫師建議延長治療周期（如骨髓炎或心內膜炎）。

結合專家咨詢調查結果和頭孢吡肟說明書等，同時考慮到我國大多數醫院臨床實際，在兼顧科學性和可行性的基礎上，本次研究制定的頭孢吡肟DUE標準的關鍵病程指標作如下修訂:（1）生命指數的記錄可由“每日至少3次”修訂為“每日至少1次”。（2）將“檢測天門冬酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、總膽紅素和堿性磷酸酶水平”修訂為“肝功能檢測，必要時則需要在治療過程中進行肝功能監測”；“檢測尿肌酐清除率”修訂為“先檢測腎功能，必要時則需要在治療過程中進行腎功能或尿肌酐清除率監測”。（3）基于專家意見強調頭孢吡肟在應用過程中可能會對患者的血液系統、肝腎功能造成損害，且監測血常規還有助于患者病情的評估，故標準中要求，對療程偏長患者或特殊人群需定期監測肝腎功能和實驗室檢查全血。（4）盡管專家意見認為目前國內許多醫院細菌培養和藥敏試驗結果不足以全面指導臨床用藥，但依然建議在療程中和用藥后如有必要也需要進行細菌培養和藥敏試驗，尤其是在治療失敗時，這將有助于對患者病情的評估。（5）劑量與療程方面，參考說明書增加正常情況給藥劑量、給藥頻率及療程的要求，對腎功能損害患者用藥劑量有別于ASHP標準，全面采用說明書數據，對例外情況則強調需要得到感染性疾病專科醫師認可。（6）考慮到絕大多數醫療機構實際情況，專家意見指出在給藥頻率方面不要求嚴格做到精確到小時但不能有太大的偏差，故本標準對此專門作出強調。（7）增加更換藥品和聯合用藥方面的要求，強調需要有臨床依據或者實驗室依據。（8）增加溶媒的選擇和給藥途徑以及藥物相互作用方面的要求，主要參考藥物說明書同時強調選擇合適的溶媒、單獨應用以及建議應用本品治療期間對尿糖試驗應用葡萄糖氧化酶反應檢測方法。（9）目前對有過敏史患者，強調不可輕易進行藥物脫敏治療，除非該藥是唯一救命藥且需患者及家屬知情同意。此外，專家意見也強調，在實際應用過程中對關鍵病程指征可以經驗性變通，但前提是得到感染科醫師的認可。

2.4 不良反應及處理

ASHP標準中，要求主要觀察頭孢吡肟的下列不良反應并作相應處理:（1）皮膚反應，包括蕁麻疹、血管性水腫、斑丘疹、瘙癢、多形性紅斑、斯-約二氏綜合征等或呼吸困難、喘鳴、喉頭水腫、面部潮紅、心動過速、血壓過低等過敏表現。緊急預防/對癥處理措施應包括:①排除其它藥物和非藥物原因；②如果是輕度反應（皮膚的），用抗組胺藥或皮質類固醇治療；③如果是嚴重反應（呼吸困難、喘鳴、喉頭水腫等等），采取支持療法，改用其他抗微生物療法。（2）藥物導致的靜脈炎，特征為在靜注部位出現浸潤、發紅、炎癥、疼痛、不適、腫脹等癥狀。緊急預防/對癥處理措施應為:①排除引起靜脈炎的其他藥物原因；②改變輸注位置；③增加稀釋劑體積；④如果有其他可以利用的輸注點，每24～28 h至少要改變1次輸注位置，或用中央靜脈給藥；⑤局部對癥治療；⑥如果癥狀很嚴重，考慮改變給藥途徑或應用其他的抗微生物療法。（3）胃腸道影響包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣或疼痛、胃炎。緊急預防/對癥處理措施:①排除引發癥狀的其他藥物或非藥物原因；②針對癥狀采取支持療法；③如果癥狀很嚴重或對癥處理無反應，改用其他的抗微生物療法。（4）藥原性結腸炎（AAC），癥狀為發燒、腹瀉、腹痛或十二指腸梗阻伴有下列癥狀中1項:①直腸鏡檢查或結腸鏡檢查揭示黃白滲出性斑塊或假膜；②糞便化驗顯示頑固梭狀芽胞桿菌毒素陽性；③糞便細菌培養顯示頑固梭狀芽胞桿菌毒素陽性。緊急預防/對癥處理措施:①排除導致AAC的其他原因；②如果頭孢吡肟是可能的致病藥，停藥并選用其他的抗微生物療法；③根據AAC的嚴重程度進行對癥治療。（5）重復感染:耐藥菌過度繁殖導致的一種新的臨床表現明顯的感染。緊急預防/對癥處理措施:①對重復感染進行適當治療；②排除院內感染蔓延的可能性。（6）對血液系統的影響:白細胞減少（白細胞數<2 000 cumm），中性粒細胞減少（中性粒細胞絕對數<1 000 cumm）或溶血性貧血。緊急預防/對癥處理措施:①排除其它藥物和非藥物原因；②如果可能的話，改換其他抗微生物療法。

專家咨詢調查顯示，絕大部分專家同意上述應監測的不良反應類型及對癥處理措施標準，但要求增加對其他極少見不良反應（如毒性腎病、腎功能紊亂等）的觀察和處理，同時強調對不良反應的檢測以及對不同類型不良反應的具體處理措施，并提倡根據藥品說明書的注意事項和臨床經驗積極預防可能的不良反應的發生（如對應用抗生素時間較長患者提倡及時應用腸道微生態制劑）。重復感染（Superinfection）包括:難辨梭狀芽胞桿菌腸炎、霉菌性腸炎、口腔霉菌感染、白色念珠菌陰道炎等。專家意見認為，ASHP標準中描述的AAC即是難辨梭狀芽胞桿菌腸炎，由于其是重復感染的一種，可以強調但不必單獨列出，故修訂后的標準將AAC的內容歸入重復感染方面并對重復感染需要采取的緊急預防/對癥處理措施進行了增刪。

2.5 治療結果

ASHP標準中，頭孢吡肟的治療結果應從以下幾方面進行評價并應達到相應的標準:（1）應用頭孢吡肟后72 h內退熱（至少比最高體溫降低1℃）。除非:①開始就沒有發熱；②發熱不是感染造成的，原因沒有消除；③發現或懷疑有新的感染源；④患者死亡。（2）用藥期間和停藥后細菌培養陰性，表明病原菌已被根除。除非:①無法進行細菌培養；②患者不能進行重復細菌培養（活著康復出院）；③患者死亡。（3）醫院測定患者的白細胞數在正常范圍內。除非:①治療前患者患中性粒細胞減少癥；②已知或懷疑有其他的影響白細胞計數的原因；③患者死亡。（4）患者樂意的反應（如食欲增加和其他體質增加的狀況），允許由靜注或肌注改為口服給藥。除非:①感染性疾病專科會診醫師建議繼續靜注或肌注給藥；②沒有合適的口服制劑；③患者對口服制劑有吸收困難（如有吸收障礙癥、短腸癥等等）。（5）應用頭孢吡肟可停用毒性更大的治療方案（如氨基糖苷類），或可用本品替換后者。除非:患者有其他的臨床表現，必須進行監護。（6）患者對頭孢吡肟的臨床反應容許其從監護室轉入普通病房。除非:患者有其他病情，必須進行監護。（7）應用本品后，患者可以在家中靜注給藥。除非:住院期間已完成治療。

專家對上述評價治療結果的前3個方面的科學性、實用性、可行性均予認可，但認為第（1）條需要增加1個無法評價的項目即“患者退熱可能是其他因素的作用”，第（4）～（7）條過于細化不便于操作，也不足以涵蓋其他可以評價的治療結果，故建議將其統一修訂為臨床癥狀明顯改善。對于第（2）條即用藥期間和停藥后細菌培養陰性方面，在實證中發現大部分病例在臨床癥狀得到顯著改善后并未再進行細菌培養，導致出現許多無法評價病例。故此項指標對治療結果進行評價時可行性差，在再次DUE中并未進行此項檢查，并將在再次修訂標準時刪除此內容的要求。

3 討論

3.1 我國頭孢吡肟DUE標準的建立方法探討

DUE標準的建立方法一般有2種:一種是對已有的、成文的標準加以修訂，即專家或公認的權威機構編篡的書籍為基礎，結合醫療機構實際情況及新專業知識或信息進行修訂。另一種方法是由研究機構自行提出、確定，一般只有在沒有既往標準，或已有標準過于陳舊的情況再采用。由于我國尚無頭孢吡肟DUE標準，除頭孢吡肟的藥品說明書和臨床應用指南外，也沒有權威、具體的頭孢吡肟的應用標準，故本文采用以美國ASHP制定的頭孢吡肟成人用藥標準為基礎，通過專家咨詢法標準咨詢修訂的方法建立我國頭孢吡肟DUE標準。相對于自行提出標準，該方法相對較為省時省力，且能夠通過專家的意見對標準進行較全面的完善，一旦標準確定，能保證一定的權威性，是當前進行藥物利用評價標準制定的可行方法和思路。專家咨詢調查也顯示，盡管ASHP頭孢吡肟DUE標準提出已有16年，但其大部分內容仍還適合我國現在應用。

但采用美國ASHP的頭孢吡肟成人用藥標準作為基礎也有一定缺陷。文獻研究和專家咨詢發現，ASHP頭孢吡肟標準在我國應用時，在應用理由和病程指征以及一些數據的科學性和措施的可行性方面尚存在一些值得商榷的問題。究其原因，主要為美國標準相對制定較早、國情不同、人種不同、我國對抗生素應用分級管理的要求以及實踐開展單位的抗生素應用習慣不同等。故本次研究所建立的標準，參考權威信息和專家意見，考慮臨床實際對內容和數據進行了增刪和修訂，經過實踐優化后最終確定。

3.2 DUE標準的作用與核心內容

DUE標準是預先確定的（藥物利用）要素，根據這些要素可以對（藥物應用）適當性、必要性及質量的各個方面進行比較。其作用在于指導其后的藥物利用資料的規范收集和定量化評價，如以該機構給患者用藥是否符合應用理由，在應用過程中是否對各關鍵實驗室指標進行了測量，是否給予了合適的劑量、療程和適當的處理措施，對可能出現的不良反應是否進行了監測和適當的對癥處理，患者應用該藥后是否達到應達到的治療結果，如果沒有，是因為哪些方面的原因等。DUE標準主要是從評價的角度上來設計其內容，是一套基于藥物應用標準的評價標準，其核心應圍繞對藥物利用具體模式的評價指標展開。本文制定的《頭孢吡肟DUE標準》是在ASHP的《頭孢吡肟成人用藥標準》基礎上，結合我國抗生素應用指導原則以及頭孢吡肟在醫院應用的具體情況制定的一套評價標準，因此在制定和修訂時重點在于該標準用于評價具體用藥模式時的實用性和操作性，而非僅是一套用藥標準。

3.3 DUE在具體醫療機構中的適用性

根據DUE的性質和作用，DUE是針對具體醫療機構藥物利用模式進行的評價，因此所制定的DUE標準不能脫離具體的DUE實施機構和實施過程中醫院的具體用藥情況。因此應用于不同醫療機構的DUE標準可能有所不同。本次所制定的頭孢吡肟DUE標準，力求在符合我國頭孢吡肟的總體評價需求的前提下，能夠針對實施DUE機構的用藥特點，因此在咨詢專家的選擇上，應該既包括全國范圍里的抗感染管理方面權威醫師、藥師，也包括本院資深醫師。此外，DUE是一種針對既定醫療機構在評價實施期間進行的具體評價，DUE標準中的具體指標也是針對具體醫院的特點制定，故理論上本次研究所制定的DUE標準只適用于該醫療機構的本次調查，也可供相近狀況的機構借鑒參考。

（致謝:感謝為本課題提供幫助的所有專家！）

[1]查仲玲主編.藥物利用研究——理論、方法與應用[M].武漢:湖北科學技術出版社，1999.

[2]蔣學華主編.藥物現代評價方法[M].第1版.北京:人民衛生出版社，2008.

[3]Woods M.Criteria for use of cefepime in adults[J].American Society of Hospital Pharmacists.Am J Health Syst Pharm，1994，51（4）:531.