高敏 C反應蛋白與腦出血

王泉蘭 吳裕臣 李小兵

(南昌大學第一附屬醫院神經內科,江西 南昌 330006)

腦出血系指非外傷性腦實質內的自發性出血,約占全部腦卒中的 10%～30%。有研究表明,腦出血后出血部位和周圍組織存在著炎性反應,是腦出血后繼發性腦損害病理生理的重要環節〔1〕。高敏 C反應蛋白(hs-CRP)是目前最有價值的急性時相反應蛋白,它的升高可以提示炎癥事件的發生,hs-CRP是炎癥、感染、組織損傷、壞死和惡性腫瘤的一個重要標志〔2〕。研究認為 hs-CRP在 3 mg/L以上時,心、腦血管事件的發生危險較高,它在冠心病、腦梗死、周圍血管栓塞等疾病診斷和預測中發揮越來越重要的作用,甚至被認為是心、腦血管病危險評估的金標準〔3〕。腦出血后組織損傷與水腫的發生與炎癥反應有關,hs-CRP可以作為病情程度,預后判斷的標志。

1 hs-CRP的生化特性

1.1 hs-CRP的合成和釋放 hs-CRP在感染、炎癥或組織損傷時由炎性淋巴因子白介素-6、白介素-1、腫瘤壞死因子刺激肝臟上皮細胞合成。最新研究表明,腎臟是第 2個能分泌 hs-CRP的器官〔4〕。此外,血管內皮細胞和肺泡巨噬細胞也能誘導表達hs-CRP。在生理條件下,體內 hs-CRP以低速率合成,以較高的親和力與內質網相連;急性炎癥時,hs-CRP在白介素-6等細胞因子誘導下表達急速上調,內質網結合處hs-CRP構象發生改變,與內質網親和力下降而釋放,血漿 hs-CRP濃度急劇增高,甚至可達生理濃度的1 000倍,隨后hs-CRP又快速恢復至生理濃度(平均為 0.8μg/ml)。

1.2 hs-CRP的作用途徑 hs-CRP在體內主要有如下作用途徑:①補體激活途徑:hs-CRP在識別磷酸膽堿后自身構象發生改變,C1q結合中位點暴露,通過經典途徑激活補體〔5〕,通過形成膜攻擊復合體或補體介導的調理作用來消除病原微生物、機體損傷或壞死的細胞;②經hs-CRP受體介導的途徑:細胞上存在 CRP受體,CRP與其結合后,促進白細胞的移動,促進中性粒細胞對細菌的吞噬作用。hs-CRP選擇性地與T淋巴細胞結合,抑制T細胞介導的免疫反應。

2 hs-CRP與腦出血

2.1 hs-CRP與腦出血發病風險 嚴江濤等〔6〕通過對腦梗死的病例-對照研究發現,腦梗死患者血漿 hs-CRP水平顯著升高,特別是出血性腦卒中患者血漿 hs-CRP水平升高更為明顯。袁州等〔7〕通過測定高血壓性腦出血患者入院時及入院第 4周時的血液中 hs-CRP含量,得出腦出血患者入院時及入院后第四周時血液中 hs-CRP均比正常人高。在英國老年人中進行的Framingham大樣本研究表明,與處于最低四分位數者相比,血漿hs-CRP水平處于最高四分位數的男性和女性發生梗死的相對危險度分別增加 2倍和 2.7倍,在排除吸煙、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、收縮壓和糖尿病等混雜因素后,這種腦卒中風險隨 hs-CRP水平四分位數的增高仍然有顯著的統計學意義〔8〕。這提示,血漿 hs-CRP水平是一種能夠預測老年人發生腦梗死的獨立危險因素。不過,對相同 hs-CRP水平時女性的腦梗死風險高于男性的原因尚未見明確闡述,且這項研究中包括了出血性和缺血性梗死。

2.2 hs-CRP與腦出血預后 Gussekloo等〔9〕在一項基于人群的前瞻性隨訪研究中對 hs-CRP水平與老年人中致死性梗死風險之間的關系進行了分析。在校正年齡、性別、吸煙、藥物、總膽固醇水平、高血壓、糖尿病和既往心血管事件后,結果表明,與在 5年隨訪期間仍然存活的對照者相比,發生致死性梗死者的基線 hs-CRP增高 1倍;與死于非心血管原因者相比,基線hs-CRP水平無明顯差異。基線hs-CRP水平最高者死于梗死或非心血管原因的風險增高 10倍。從采集血液樣本到死亡之間的間隔越短,hs-CRP水平就越高(P＜0.01)。因此認為hs-CRP是老年人致死性梗死的一種強烈但非特異性的危險因素。但這項調查也包括了出血性和缺血性卒中。嚴江濤等〔6〕通過對腦卒中患者 5年的隨訪觀察發現,梗死血漿hs-CRP水平升高與其不良預后相關。升高的血漿 hs-CRP水平與再發腦卒中、心肌梗死和死亡等一級終點事件密切相關,即使排除年齡、性別、體重指數、血脂水平以及高血壓、糖尿病、吸煙等病史的影響,腦梗死患者血漿 hs-CRP水平 ＞3 mg/L時,其發生再發腦卒中、心肌梗死和死亡的危險顯著高于hs-CRP水平＜1 mg/L者。出血性腦卒中可以導致很強的炎癥反應,包括上調細胞因子的表達,上調炎癥轉錄因子如核因子-kB表達,促進補體激活等,這些炎癥反應可以加重腦損傷。袁州等〔10〕在對高血壓性腦出血破入腦室患者中 hs-CRP水平與病情和早期轉歸的關系研究中得出:腦出血輕、中、重型 3組患者入院 hs-CRP均值不同,輕型組低于中型組,中型組低于重型組。但有也研究表明,腦出血量與 hs-CRP濃度并無顯顯著相關性〔11〕。

3 hs-CRP與腦出血后腦損傷中炎性細胞因子

3.1 hs-CRP與炎癥反應 腦出血后血腫周圍組織存在明顯的炎癥反應,炎癥反應可能是腦出血急性期神經元損傷的原因之一,其過程包括大量中性粒細胞和淋巴細胞浸潤、小膠質細胞增多以及多種炎性因子(如細胞因子、黏附分子)的顯著表達和補體系統的激活。Castillo等〔12〕發現,腦出血后血腫周圍組織局部腦血流下降,白介素-6、細胞間黏附分子-1、腫瘤壞死因子等水平明顯增高,激活和趨化炎癥細胞并釋放多種生物活性物質而促進炎癥反應。hs-CRP作為炎癥標志物,其血清濃度升高的程度可間接反映出損傷或炎癥反應的程度。Pasceri等〔13〕對hs-CRP對人臍靜脈內皮細胞和冠狀動脈內皮細胞上黏附分子表達的影響進行了研究,用重組人hs-CRP(10μg/ml)孵育24 h能使細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1和 E-選擇素表達明顯上調。這種對內皮細胞表達黏附分子的誘導作用與白介素-1β的效果相似,但不同之處在于 hs-CRP只有培養基中含有人血清時才有上述作用。由于細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子和 E-選擇素是在炎癥早期介導白細胞緊密黏附和浸潤的重要介質,這些發現支持 hs-CRP可能是治療腦出血急性神經元損傷的一個潛在治療靶點。但也有觀點認為hs-CRP能促進損傷灶周圍保護區帶形成,減輕局部炎癥反應,減少組織損傷,可能是腦出血后的一個保護機制〔14〕。

3.2 hs-CRP與補體 研究表明,腦出血后血腫周圍組織存在水腫,通常持續數天至數周〔15〕,以出血后第 3天最為明顯。腦組織內小膠質細胞、血管內皮細胞、神經元等在正常時可產生補體,腦出血后血腫周圍組織補體C9和 C3d等含量明顯升高,其中以補體 C9升高最為明顯,出血后 3 d達高峰,與腦水腫的高峰期一致〔14〕。腦出血引起補體激活后,產生大量過敏毒素C3a和C5a,刺激炎癥細胞合成腫瘤壞死因子,進一步激活細胞產生細胞因子、神經營養因子和 hs-CRP,并增加黏附分子的表達〔16〕。C3a和 C5a還能使白細胞和其他細胞脫顆粒,從而導致血腦屏障受損;C5a與血管內皮細胞上的受體結合能改變血腦屏障的通透性,使IgG和其他血漿大分子物質進入腦組織引起腦組織的免疫反應。補體激活和膜攻擊復合物的形成參與了腦出血后的腦水腫〔17〕。因此,hs-CRP可能與腦出血后的腦水腫有關。

4 hs-CRP與他汀類藥物

江慧等〔18〕在腦出血患者辛伐他汀治療前后CRP的對比研究表明辛伐他汀存在降低 hs-CRP的作用,能減少心腦血管事件發生,不僅可通過降血脂途徑發揮作用,而且還可通過非調脂作用,改善血管內皮、消炎等途徑發揮作用。該研究也提示,辛伐他汀具有減輕炎癥作用,并通過藥理學的方法來阻斷補體激活,從而減輕腦出血引起的腦水腫。其他一些研究也支持他汀類抗炎作用與降脂效應無關〔19〕。有人認為它能抑制介導單核細胞向內皮層吸附的黏附分子的表達,降低 hs-CRP濃度,恢復抗炎因子與炎癥因子間平衡。

5 結 語

國內外對血漿 hs-CRP水平與出血性卒中之間關系的研究較少,還存在爭論。然而,大多數學者認為血漿hs-CRP水平增高是心血管事件風險的一個標志,但 hs-CRP與腦出血的關系如何尚無定論。另外,是否能夠通過降低血漿hs-CRP水平來降低腦出血的風險,或作為預后的判斷指標,目前還缺乏大規模的前瞻性研究。hs-CRP的測定較簡單易行,若能明確以上的關系,對臨床工作則有很實際的意義。

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