中藥注射劑不良反應成因研究方法分析

張 娜，朱文濤，王桃柱，桂得權

（北京中醫藥大學管理學院，北京市 100029）

中藥注射劑是20世紀后期發展起來的中藥新劑型，具有生物利用度高、作用迅速等特點，在臨床急救和治療重癥患者方面有不可替代的作用，經過多年的發展，已成為各醫院廣泛應用的一類藥品。然而，隨著中藥注射劑的大量開發和使用，關于中藥注射劑的藥物不良反應（Adverse drug reactions，ADR）報道日益增多，尤其近年來由魚腥草注射液、刺五加注射液、茵梔黃注射液等引起的嚴重ADR事件，更使中藥注射劑的安全性問題成為社會大眾關注的焦點。鑒于此，研究者們從不同的角度對中藥注射劑ADR的成因進行了探討，以期對中藥注射劑的臨床合理應用和監管提供參考。

目前，關于中藥注射劑ADR的成因研究有很多，根據這些研究的角度和方法的不同，大體上可以將其分為3類：中藥注射劑ADR成因的實驗研究、中藥注射劑ADR成因的綜述研究及中藥注射劑ADR成因的流行病學研究。

1 中藥注射劑ADR成因的實驗研究

中藥注射劑ADR成因的實驗研究，旨在通過藥學實驗，從不同的角度，對可能導致中藥注射劑ADR的因素進行分析和推斷。

1.1 藥物原輔料

研究表明，某些常用的藥物原輔料有可能導致中藥注射劑ADR的發生，其中關于輔料吐溫-80致ADRs的報道最多。雷蕾等[1，2]對吐溫-80致ADR進行了較為系統的實驗驗證，其先分別給予草犬、Beagle犬靜脈滴注魚腥草注射液，后又通過豚鼠過敏反應研究，證實了吐溫-80可致過敏反應，且強弱與其濃度有關。

1.2 藥物成分

中藥注射劑中含有的某些成分在人體代謝過程中產生有害物質，從而直接導致ADR的發生。袁璐等[3]對注射液中鞣質對紅細胞及血漿蛋白的相關性進行了研究，證實4種市售注射液均含大量鞣質，能使血漿蛋白沉淀、紅細胞變形，而經實驗室制得不含鞣質的丹參注射液則無此作用，由此得出丹參及復方丹參注射液的ADR主要由鞣質引起的結論。童路[4]于6年間調查研究了雙黃連注射劑的生產使用情況，對導致ADR的3種常用工藝所制注射劑成分進行了鑒別，發現皆含有漢黃芩苷，推測ADR的發生可能與漢黃芩苷有關；再使用改進型工藝對有問題的樣品進行返工，得到不含漢黃芩苷的注射劑并使用，未發生ADR，推斷雙黃連注射劑所致毒性反應與漢黃芩苷有關。

1.3 藥物劑量

中藥注射劑使用劑量過大，也可能會導致ADR的發生。陳曉玲[5]對所在醫院1998～1999年3種劑量注射用雙黃連滅菌粉末治療小兒呼吸道感染性疾病進行了臨床觀察，對所得數據進行比較，發現超過一定劑量后，隨著劑量的加大，療效無顯著增加，ADR發生率卻增加顯著；而李瑾翡等[6]通過過敏反應實驗以及間接酶聯免疫吸附測定（ELISA）法對注射用丹參引起ADR的原因進行篩查，也推測出擅自加大用量是ADR事件發生的原因。

1.4 用藥配伍

中藥注射劑使用前配伍用藥選擇不恰當，也會導致ADR的發生。丁長玲等[7]通過觀察魚腥草注射液加入不同輸液中的微粒變化情況，發現選擇與注射劑pH值接近的輸液配伍可有效減少進入血液中的微粒數，從而減少ADR的發生，這也從側面反映配伍輸液的pH值也會對中藥注射劑的ADR產生影響。

中藥注射劑ADR實驗研究的特點是：方法和程序設計嚴謹，在嚴格、可控的條件下對一個或數個可能影響因素進行干擾，結果可信度高；但該類研究耗時較長，往往需要經過長期的觀察和系統的驗證才能確定結果。

2 中藥注射劑ADR成因的綜述研究

中藥注射劑ADR成因的綜述研究，即對現有中藥注射劑ADR病例報告及文獻進行查閱、分析，對藥物ADR可能涉及到的原因進行綜述。通過對現有中藥注射劑ADR成因的綜述報道進行總結，可將中藥注射劑ADR所涉原因分為以下幾類。

2.1 藥材質量

中藥材的質量直接關系到注射劑的質量。目前，藥材市場管理混亂，藥材質量參差不齊，且受農藥、重金屬、微生物污染較多，影響注射劑質量，可能導致ADR[8]；同時，中藥注射劑在制備過程中易忽視中藥材品種復雜、同名異物的現象，導致中藥注射劑質量一致性產生差異，也易致ADR[9]；另外，藥材有無炮制或炮制方法的不同可直接影響藥物藥效和毒性大小，尤其是毒性藥材的炮制[10]，若加工炮制不規范也易致ADR。

2.2 藥物成分

某些中藥注射劑的ADR與其所含有效成分有關。馮志英等[11]在其報道中提到雙黃連注射劑、魚腥草注射劑等所含綠原酸具半抗原性，與人血清蛋白結合具高致敏性；清開靈注射劑所含黃芩苷、水牛角對人體有致敏作用；另有部分注射劑含蛋白質、鞣質、不溶性微粒等雜質，代謝時可能與其它藥物作用從而導致過敏，如復方丹參注射劑；另外，中藥注射劑中某些有效成分如皂苷類成分具溶血性，會引起溶血性ADR。

2.3 制備工藝

中藥注射劑制備工藝多簡單粗放，且無統一質量標準，質量難以控制，導致批次間質量穩定性差，如復方丹參注射液的ADRs往往發生在個別生產批號，主要是因提純時去除雜質、鞣質未達到要求。另外，不同制劑工藝的中藥注射劑所含毒性成分不同，從而引起不同ADR，如黃芩苷易致敏、漢黃芩苷易致毒，不同工藝生產的雙黃連注射液所含黃芩苷、漢黃芩苷不同[8]，導致的ADR也不同。同時，注射劑制備過程中添加的助溶劑、穩定劑、止痛劑等附加劑，也有可能導致ADR的發生。

此外，熱原反應也是中藥注射劑常見的ADR，目前仍有一大部分制劑工藝較為落后的廠家采用活性炭吸附去熱原，導致部分熱原未盡除的注射劑進入臨床引發ADR[11]。

2.4 倉儲運輸

中藥注射劑在搬運、儲藏過程中，若發生碰撞而出現細小的裂紋，或者是由于瓶口的松動而造成漏氣，導致微生物的滋生，污染了藥液，就會引發ADR。如，2008年的“完達山刺五加案”即是由于注射劑在倉儲運輸過程中受污染而造成的嚴重不良事件。

2.5 配伍聯用

臨床上常見中藥注射劑與西藥聯用，然而某些中藥注射劑與西藥配伍使用后微粒數增加，可能造成局部栓塞性出血、局部組織發炎等ADR。如，邱葵等[9]就在其報道中提到中藥注射劑與維生素C或與喹諾酮類注射劑配伍都易造成微粒數增加，從而導致ADR。另外，中藥注射劑在與某些中藥配伍時也易引發ADR。劉漢卿[12]報道，甘草與強心苷類藥物同時應用時，會提高機體對強心苷的敏感性，易誘發強心苷中毒。

2.6 滴注速度過快

輸液速度過快也易導致ADR。如，靜脈輸注丹參多酚酸鹽注射液時，滴速過快會致患者輕度頭痛[10]。

2.7 中藥西用、誤用、超劑量使用

中醫講究辨證施治，中藥注射劑在臨床上的使用也應遵循該原則。而有調查顯示，雙黃連、清開靈、穿琥寧等常用中藥注射劑大部分在西醫院使用，西醫師往往不是辨證施治而是“辨病施治”，例如清開靈本應用于熱證發熱卻被誤用于寒證發熱，易致ADR[13]；另有醫師使用中藥注射劑時不注意說明書中要求，擅自將肌肉注射給藥改為靜脈滴注，從而造成不良后果，如有靜脈滴注柴胡注射液而致人死亡、靜脈滴注羚羊角注射液致人過敏性休克案例。同時，超劑量使用也易致ADR，超過中藥注射劑安全使用的劑量范圍與濃度范圍，隨意加大劑量可能造成不良后果[12]。

2.8 個體差異

用藥過程中未考慮個體差異也易致ADR的發生。如，具有過敏體質的患者能對很多抗原物質產生過敏反應，發生過敏性休克的頻率明顯高于無過敏史的患者。另外，不同年齡患者對注射劑的接受度不同，老年人因各器官功能減退，藥物經過肝臟代謝能力降低，經過腎臟清除半衰期延長，機體組織及血液中藥物濃度會有不同水平的增高，易產生ADR[13]。

中藥注射劑ADR成因綜述研究的特點是：宏觀、定性地對ADR成因進行了界定，對注射劑涉及的各個方面都有所概括，所得成因較為全面；但缺乏一定的方法論的支持，結果可信性不強，稍顯不足[14]。

3 中藥注射劑ADR成因的流行病學研究

目前常用的研究藥物流行病學的方法有：（1）描述性研究，如個例調查、病例報告、現況調查等；（2）分析性研究，包括病例對照研究（回顧性研究）和隊列研究（前瞻性研究）；（3）實驗性研究，如前瞻性研究等[15]。隨著藥物ADR監測的發展，藥物流行病學被越來越多地用于篩選ADR危險因素、確定ADR原因的研究中，并取得了一定的成效。中藥注射劑ADR成因的流行病學研究具體可分為以下2類。

3.1 中藥注射劑ADR成因的回顧性調查

即采用回顧性調查，獲取與患者信息、ADR信息有關的變量信息，通過主成分分析、逐步Logistic回歸、判別分析等多種數理統計方法，對誘發ADR的危險因素進行篩選。如，宋華妮[16]在其論文中引入該方法，對武漢某“三甲”醫院2001～2002年使用雙黃連注射劑的住院病歷進行回顧性調查，利用非條件Logistic回歸得出性別、合并用藥種數為ADR發生的危險因素；王麗等[17]對421份使用參麥注射液完整住院病歷進行了回顧性調查，利用非條件Logistic回歸分析得出婚姻狀況、合并抗菌藥物總數、合并中藥注射劑總數是ADR發生的危險因素，提示醫師臨床謹慎用藥。近年來，該方法在中藥注射劑ADR研究領域應用逐漸增多，思路已日趨成熟。

3.2 中藥注射劑ADR成因的病例-對照研究

即采用病例-對照研究，比較藥物ADR病例組與未發生ADR對照組之間對危險因素的暴露情況，通過詢問或復查病例檔案等方式，收集既往危險因素的暴露史，采用單因素分析、多因素分析等數理統計方法對誘發ADR的危險因素進行篩選。如，陳穎等[18]采用該方法對兒童使用雙黃連注射劑發生ADR的危險因素進行篩選，得出合并用藥總數是ADR的危險因素，進一步證實合并用藥不當是中藥注射劑ADR發生的潛在誘因；朱立勤等[19]也對天津某院中藥注射劑使用病例進行了病例-對照分析，得出導致中藥注射劑ADR的主要原因為用藥劑量過大、聯合用藥等，提出改進處方及護理行為對提高臨床用藥安全性有重要意義。

中藥注射劑ADR成因的流行病學研究是一個剛興起的領域，其所得結果自然真實，有系統的方法論支持，可以為中藥注射劑ADR成因的研究提供重要參考；但其是以大量數據為基礎的研究，而我國這種大型數據庫仍較為缺乏，不能提供全面的信息，且研究所得結果往往也因非隨機、信息精確程度一般等原因而存在偏性。

4 討論

從對現有中藥注射劑ADR成因研究方法的分析中可以看出，關于中藥注射劑ADR成因的研究取得了一定的成效，無論是實驗研究，亦或是綜述研究、流行病學研究，都嘗試從各自的角度對中藥注射劑ADR的成因進行了探討，同時也傳遞出一個信息：中藥注射劑ADR的形成與其生產環節、運輸倉儲環節以及臨床使用環節都有著密切的聯系。然而，研究中也發現，現有的中藥注射劑ADR成因研究仍處于初始的探索階段，多未成體系，且因本身方法的局限亦或是客觀條件的限制導致研究結果難有大的突破，該領域還需要不斷的深入探索和更多角度的嘗試。

與此同時，筆者也發現，基于中藥注射劑ADR的文獻研究正在不斷的發展，這為中藥注射劑ADR成因的研究提供了一個新的角度，即利用數理統計學方法、數據挖掘方法等對中藥注射劑ADR文獻所含成因研究的信息進行系統整合和深入挖掘，以挖掘出中藥注射劑ADR最根本的誘因及其之間存在的聯系，并用定量、可視的方式將其表達出來。但該方法是否能為現有研究帶來突破，還需要實踐來驗證。

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