塞來昔布聯合雙醋瑞因治療膝骨關節炎的療效觀察

陳琦,何斌,王云華,范磊

(南京醫科大學第二附屬醫院骨科,江蘇南京 210011)

膝骨關節炎(osteoarthritis,OA)又稱為膝關節增生性關節炎、退行性關節炎、肥大性關節炎、退行性骨關節病等,是骨科臨床上常見的難治性慢性退行性膝關節病變,發病率隨年齡的增長而增加。目前也是導致人類致殘的疾病之一。膝OA的常見治療方法有口服非甾體類抗炎藥、關節內注射、物理治療及有氧低強度適應性鍛煉等,其中選擇性環氧化酶-2抑制劑——塞來昔布,胃腸反應小,已被多數患者所接受。同時,近年來改善關節軟骨代謝的藥物——雙醋瑞因,可以延緩骨關節炎的發展,從而受到了國內外學者的普遍重視。2007年 1月至 2009年 7月我們采用塞來昔布聯合雙醋瑞因治療膝 O A70例,取得了較好的療效,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組共 210例,均為 2007年 1月至 2009年7月我院骨科門診患者,其中男 126例,女 84例;年齡 40～80歲,平均年齡 61歲。

1.2 分組方法 采用隨機對照原則,分為塞來昔布組(A組)、雙醋瑞因組(B組)以及塞來昔布聯合雙醋瑞因組(C組)各 70例。 A組患者男 41例,女 29例;年齡(56.77±10.60)歲。20 m步行痛 V AS評分(6.99±1.41)分,WOM AC評分(54.94±3.87)分。X線分級(KELLGREN分級)：1級 11例,2級 48例,3級 11例。B組患者男 43例,女 27例;年齡(55.99±10.47)歲。 20m步行痛 V AS評分(6.89±1.39)分,WOM AC評分(55.34±3.94)分。X線分級(KELLGREN分級)：1級 10例,2級 47例,3級 13例。C組患者男 42例,女 28例;年齡(56.83±10.66)歲。20m步行痛 V AS評分(6.90±1.41)分,WOM AC評分(55.24±4.20)分。X線分級(KELLGREN分級)：1級 9例,2級 49例,3級 12例。兩組以上資料比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.3 病例診斷標準[1]a)近一個月內反復膝關節疼痛;b)X線片(站立或負重位)示關節間隙變窄、軟骨下骨硬化和/或囊性變、關節緣骨贅形成;c)關節液(至少 2次)清亮、黏稠,白細胞小于 2000個 /mL;d)中老年患者(大于等于 40歲); e)晨僵小于等于 30 min;f)活動時有骨磨擦音/感。綜合臨床、實驗室及X線檢查,符合 1、2項或 1、3、5、6項或 1、4、5、6項,即可診斷為膝 O A。本研究中未進行關節液的白細胞檢查,以符合 1、2項或 1、4、5、6項為標準。

1.4 病例納入標準 符合以上診斷標準,并且 3周內未接受過其他藥物治療。

1.5 病例剔除標準 a)膝關節腫瘤、類風濕、結核、化膿等原發病影響到關節結構者,或伴有牛皮癬、梅毒性神經病、褐黃病、代謝性骨病、急性創傷等患者;b)有明顯膝關節內外翻畸形及患肢有血管神經損傷史、抗“O”、類風濕因子及血尿酸陽性者;c)合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病及精神病患者。d)婦女妊娠期、哺乳期及過敏體質者;e)合并有膝關節游離體或半月板撕裂者;f)不符合納入標準,未按規定用藥,無法判斷療效,或資料不全等影響療效或安全性判斷者;g)不同意配合臨床治療觀察者。

1.6 治療方法 A組予以塞來昔布膠囊(200mg/粒) 200 mg/次,1次/d,服用 12周;B組予以雙醋瑞因膠囊(50 mg/粒)50mg/次,2次/d,服用 12周;C組予以 A、B兩組藥物聯合服用 12周。

1.7 療效評定指標 通過20m步行痛VAS評分和WOMAC評分在治療前、治療后 1周、4周、12周及 24周 5個時間斷面的病情改變作為療效判斷指標。

1.8 統計學方法 采用 SPSS 13.0統計軟件包進行統計,數據以±s表示。計量資料用t檢驗,計數資料用i2檢驗。P＜0.01有統計學意義。

2 結 果

治療過程中,患者耐受性良好,未發生明顯毒副作用。經過 24周治療觀察,治療后 1周,A、C組的 20m步行痛 V AS評分、WOM AC評分與治療前相比均有改善(P＜0.01),B組無改善;治療后 4周、12周,三組的評分與治療前相比均有改善(P＜0.01),且 C組優于 A、B組;治療后 24周,B、C組的評分與治療前相比均有改善(P＜0.01),且 C組優于 B組,但 A組無改善。具體見表 1～3。

表1 A組患者 20 m步行痛 V AS及平均WOM AC關節炎指數評分變化 (±s,分)

表1 A組患者 20 m步行痛 V AS及平均WOM AC關節炎指數評分變化 (±s,分)

時 間 VAS評分 WOM AC評分治療前 6.99±1.41 54.94±3.87治療后1周 5.50±1.461) 51.49±3.861)治療后4周 4.30±0.841) 46.39±3.151)治療后 12周 2.74±0.791) 40.00±2.841)治療后 24周 6.94±1.202) 54.94±3.812)注：與同組治療前比較,1)P＜0.01;2)P＞0.05

表2 B組患者 20 m步行痛 VAS及平均WOMAC關節炎指數評分變化 (±s,分)

表2 B組患者 20 m步行痛 VAS及平均WOMAC關節炎指數評分變化 (±s,分)

時 間 VAS評分 WOM AC評分治療前 6.89±1.39 55.34±3.94治療后1周 6.81±1.302) 54.96±3.942)治療后4周 5.60±1.371) 49.87±3.571)治療后 12周 3.87±1.011) 43.13±3.081)治療后 24周 4.67±1.051) 48.19±2.431)注：與同組治療前比較,1)P＞0.05;2)P＜0.01

表3 C組患者 20 m步行痛 V AS及平均WOM AC關節炎指數評分變化 (±s,分)

表3 C組患者 20 m步行痛 V AS及平均WOM AC關節炎指數評分變化 (±s,分)

時 間 VAS評分 WOM AC評分治療前 6.90±1.41 55.24±4.20治療后1周 5.04±1.131) 49.33±4.281)治療后 4周 3.83±0.991)2) 41.67±3.961)2)治療后 12周 1.86±0.711)2) 33.89±4.211)2)治療后 24周 2.69±0.691)2) 40.83±6.201)2)注：1)與同組治療前比較,P＜0.01;2)與其他兩組同時間比較,P＜0.01

3 討 論

膝 OA為骨科臨床常見病,是以膝關節軟骨的退行性變為主要病理特征,以膝關節疼痛、僵硬及活動受限為主要臨床表現。此類患者從年青到年老,從舉步艱難到寸步難行,十分痛苦,生活質量較差。其治療的主要目的為緩解疼痛,改善關節功能形態。

非甾體類抗炎藥是一類具有解熱、鎮痛作用的藥物,大多數還有抗炎、抗風濕作用。非甾體類抗炎藥雖化學結構不同,但對炎癥和免疫功能紊亂性疾病均具有較好療效,都具有迅速改善關節功能、緩解疼痛、減輕炎癥及腫脹等優點。因此,臨床上常口服非甾體類抗炎藥以緩解膝 OA的關節疼痛。非甾體類抗炎藥的抗炎止痛作用是通過抑制體內環氧化酶導致減少前列腺生成而實現的。但是環氧化酶存在著兩種異構體,即環氧化酶-1和環氧化酶-2。非甾體類抗炎藥的治療過程,是通過抑制環氧化酶-2的過程使炎性前列腺素生成減少,達到抗炎鎮痛的效果。同時由于環氧化酶-1也受到抑制,使基礎前列腺素生成減少,其結果就是導致消化道黏膜喪失保護,可產生胃腸黏膜炎癥、出血潰瘍、穿孔等消化道并發癥[2,3]。塞來昔布作為一種常用的選擇性環氧化酶-2抑制劑,其有效性與其他非甾體類抗炎藥一樣,但塞來昔布的耐受性和胃腸道安全性明顯更佳。這是由于塞來昔布對環氧化酶-1較少抑制或不抑制,長期使用對肝腎功能的損傷較傳統的非甾體類抗炎藥少,消化道并發癥發生率較低[4,5]。而且,非甾體類抗炎藥具有不能根治原發病、不能防止疾病的發生和發展、停藥不久后有可能出現反跳,甚至癥狀加重等缺點。

雙醋瑞因是一種新型的白介素抑制劑,其能抑制引起OA炎癥反應的細胞因子(如白介素-1β,白介素-6等),同時也抑制金屬蛋白酶、激活軟骨生長因子(如轉化生長因子-β),從而具有軟骨保護作用,抑制軟骨降解,抑制破骨細胞性骨破壞 ,促進軟骨修復[6]。國內外研究[7～10]發現,雙醋瑞因具有潛在延緩骨關節炎疾病進展及較長的后續效應作用,在治療 4～6周后療效至少可持續至停藥后 2～3個月;雙醋瑞因可影響軟骨基質的形成,重塑軟骨結構;其可抑制在 OA發病機制中參與重要炎癥反應的細胞因子(白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子-α),從而發揮抗炎、鎮痛作用;且雙醋瑞因不影響前列腺素的合成,避免了消化道不良反應,副作用小。因此,雙醋瑞因不僅可以緩解癥狀,重要的是可以延緩OA的疾病進程,改善病情。但雙醋瑞因具有起效時間緩慢及單獨應用緩解疼痛效果欠佳的缺點,需連續服用 4周左右才具有明顯的療效。

本研究將兩種藥物聯合應用,結果說明口服塞來昔布治療膝 OA具有起效較快,但后續效應差的特點;而口服雙醋瑞因治療膝 OA則具有后續效應佳,但起效緩慢的特點。因此,二者聯合應用治療膝 OA具有互補的效應,即可起到早期止痛的作用,又能使臨床療效更持久,值得臨床推廣。

[1] 中華醫學會骨科學分會.骨關節炎診治指南(2007年版)[J].中華骨科雜志,2007,27(10)：793-795.

[2] Palanivelu C,Rangarajan M,Rajapandian S,et al. Perforation of jejunal diverticula in steroids and nonsteroidal anti-inflammatory drug abusers：a case series[J].World J Surg,2008,32(7)：1420-1424.

[3] Chiba T,Sato K,Kudara N,et al.Upper gastrointestinal disorders induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs[J].Inflammopharmacology,2008, 16(1)：16-20.

[4] 丁堅.塞來昔布治療骨關節炎和類風濕性關節炎的有效性、耐受性和安全性——隨機對照試驗的系統回顧[J].國外醫學?骨科學分冊,2003,24(1)：47-48.

[5] 張奉春,林進,宋琴芳,等.塞來昔布治療類風濕關節炎和骨關節炎的臨床研究[J].中國新藥雜志,2001, 10(7)：524-527.

[6] 袁風紅,鄒耀紅,胥魏,等.雙醋瑞因治療老年人痛性膝骨關節炎的療效和安全性 [J].中華老年醫學雜志, 2007,26(12)：915-916.

[7] De Isla N G,Stoltz JF.In vitro inhibition of IL-1beta catabolic effects on cartilage：a mechanism involved on diacerein anti-OA properties[J].Biorheology, 2008,45(3-4)：433-438.

[8] Dougados M,Nguyen M,Berdah L,et al.Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis：ECHODIAH,athree-year,placebocontrolled trial.Evaluation of the chondromodulating effect of Diacerein in OA of the Hip[J].Arthritis Rheum,2001,44(11)：2539-2547.

[9] Pelletier JP,Yaron M,Haraoui B,et al.Efficacy and safety of diacerein in osteoarthritis of the knee：a double-blind,placebo-controlled trial[J].Arthritis Rheum,2000,43(10)：2339-2348.

[10] Pavelka K,Trc T,Karpas K,et al.The efficacy and safety of diacerein in the treatment of painful osteoarthritis of the knee[J].Arthritis Rheum,2007,56 (12)：4055-4064.