別嘌呤醇降低血尿酸水平以控制慢性腎病的臨床觀察①

沈慧 劉定義

(成都市第七人民醫(yī)院腎內(nèi)科 四川成都 610041)

慢性腎功不全患者均有不同程度血尿酸水平升高。高尿酸水平與終末期腎病(ESRD)相關(guān),而且還是ESRD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子[1]。別嘌呤醇可安全有效降低血尿酸水平,也許能改善腎功能或延緩腎病的發(fā)展速度。故我們進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究,以探討別嘌呤醇延緩腎衰竭進(jìn)程的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年1月至2008年12月我院門診及住院部收治的診斷為慢性腎病合并高尿酸血癥患者52例進(jìn)入研究。其選擇標(biāo)準(zhǔn)是[2～3]: (1)血清肌酐(Scr)133～442μmol/L之間。(2)進(jìn)入研究前3個(gè)月內(nèi),每月Scr的增加不超過12%。(3)血清尿酸,男性>420μmol/L,女性> 350μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):具有痛風(fēng)病史及其他繼發(fā)于惡性腫瘤和藥物引起高尿酸血癥和對(duì)別嘌呤醇過敏者。將患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組,前者26例,男性18例,女性8例,平均年齡(47.1±11.8)歲;后者26例,男性17例,女性9例,平均年齡(47.6±12.4)歲。2組在年齡、性別、血壓、觀察前的血尿酸、肌酐、尿素氮等水平無顯著差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法

治療組在對(duì)照組嚴(yán)格低鹽、低蛋白、低嘌呤飲食和常規(guī)慢性腎功不全的治療基礎(chǔ)上給予別嘌呤醇(重慶青陽藥業(yè)有限公司,規(guī)格:每片100mg),凡Scr<150μmol/L者,給予別嘌呤醇200mg/d;凡Scr≥150μmol/L者給予別嘌呤醇100mg/d。其間視其血清尿酸水平再適當(dāng)調(diào)整別嘌呤醇用量以維持尿酸在正常范圍,并不使用影響尿酸代謝的藥物。隨訪12個(gè)月。

1.3 檢驗(yàn)方法

治療前后清晨空腹測血尿酸、血肌酐、尿素氮水平。每月隨訪1次,半年后每2個(gè)月隨訪1次。觀察終點(diǎn)是[3～4](1)穩(wěn)定的腎功能,即隨訪結(jié)束時(shí)Scr的增加不超過開始時(shí)的40%。(2)腎功能惡化,即Scr的增加超過開始時(shí)的40%,但不需透析。(3)ESRD需透析。(4)死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

治療前后檢測結(jié)果用(±s)表示,t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。進(jìn)入研究終點(diǎn)例數(shù)用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用SPSS 13.0程序進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 2組各項(xiàng)指標(biāo)變化（表1）

治療組有1例因出現(xiàn)皮疹而退出研究。治療組在治療12mo后,血清尿酸明顯減少(P<0.05),收縮壓(SBP)有明顯降低(P<0.05),對(duì)照組無明顯差異。治療組治療前后Scr和BUN水平無明顯差異,對(duì)照組則明顯增高。在2組間所使用的抗高血壓藥在類型和數(shù)量上均相似。

2.2 2組進(jìn)入研究終點(diǎn)例數(shù)比較(表2)

治療組中有22例(88%)在整個(gè)研究中腎功能一直保持穩(wěn)定,3例腎功能惡化;對(duì)照組腎功能穩(wěn)定者只有13例(50%),有11例腎功能惡化,2例達(dá)到ESRD。2組均無死亡病例。

3 討論

尿酸是飲食中和內(nèi)源性嘌呤的終末代謝產(chǎn)物[4]。高尿酸血癥或是因產(chǎn)量的增加,或是因尿排泄的減少。在慢性腎病中,高尿酸血癥的發(fā)生率約占20%[3]。在慢性腎損傷早期,尿酸的清除率即開始下降,到腎功能失代償期,血尿酸隨血肌酐升高而升高,兩者呈正相關(guān)[5]。高尿酸血癥也與高血壓相關(guān),有50%～70%的高尿酸血癥患者合并高血壓,而血壓每升高10mm Hg,血清UA將升高30mmol/L[6]。

目前研究表明,尿酸對(duì)腎臟及血管有直接的致病作用。高尿酸血癥能引起腎小球流體靜力壓增加,直接刺激入球動(dòng)脈血管的平滑肌細(xì)胞增生,致管壁硬化,自身調(diào)節(jié)和保護(hù)機(jī)制喪失。然后動(dòng)脈壓傳入腎小球,引起腎小球高壓,產(chǎn)生腎小球肥大和硬化[7]。高尿酸引起腎小球血管病變是非血壓依賴性的[8]。Raoe等證實(shí)尿酸能直接導(dǎo)致血小板源性生長因子(PDGF)的表達(dá)和血管平滑肌的增殖[9]。同時(shí)高尿酸刺激RAS和COX2系統(tǒng)[10],誘導(dǎo)趨化因子的表達(dá)和腎組織炎癥反應(yīng),并促進(jìn)高血壓的發(fā)生等環(huán)節(jié)加速腎臟的衰竭[11]。

別嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶以降低血清尿酸水平。別嘌呤醇治療后,慢性腎病患者的血尿酸水平降低至正常范圍,減輕了高尿酸對(duì)腎臟和血管的直接和間接損害,Scr和SBP隨之得到降低,絕大部分患者腎功能保持相對(duì)穩(wěn)定,提示降尿酸治療對(duì)延緩腎功能惡化有用,而且是安全的。故降尿酸治療是減輕腎損害的一種可能途徑。但目前人們對(duì)慢性腎臟疾病合并無癥狀性高尿酸血癥是否展開治療,治療的時(shí)機(jī),目標(biāo)尚未達(dá)成一致意見,況且別嘌呤醇副作用較多,最常見的不良反應(yīng)為皮疹[12],對(duì)血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)都可能造成損害,遠(yuǎn)期效果尚需進(jìn)一步的大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)。

表2 2組進(jìn)入研究終點(diǎn)例數(shù)比較[n(%)]

[1]Iseki K,Ikem iya Y,Inoue T,et al.Significance of hyperuricem ia as a risk factor for developing ESRD in ascreened cohort [J].A m J Kidney Dis,2004,44(4):642.

[2]National Kidney Foundation.K/ DOQ I clinical practice guidelines for chronic k idney d isease:evaluation,c lassification,and stratification[J].Am J Kidney Dis,2002,39:1.

[3]鄭法雷,章友康,陳美香,等.腎臟病臨床與進(jìn)展[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2005:123～321.

[4]Viazzi F,Parodi D,Leoncini G,et al.Serum uric acid and target organ damage in primary hypertension [J].Hypertension,2005,45 (5):991～996.

[5]王海燕.腎臟病學(xué)[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2001: 972.

[6]Mazzali M,Hughes J,Kim YG,et al.Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal independent mechanism[J].Hypertension,2001,38(5):1101～1106.

[7]Nakagawa T,Mazzali M,Kang DH,et al.Hyperuricem ia causes glomerular hypertrophy in the rat [J].Am J Nephro,2003,23(1):2～7.

[8]Kang DH,Nakagawa T,Feng L,et al.A ro le for uric acid in the progression of renal disease[J].J Am Soc Nephol,2002,13:2888.

[9]Rao GN,Corson MA,Berk BC.Uric acid stimnlates vascu smooth muscle cell proliferation by increasing platelet-derigrow th factor A-chain expression[J].J Biol Chem,1991,2(13):8604～8608

[10]Grusk in AB.The adolescent with essential hypertension [J].Am J Kidney Dis,1985,6(2):86～90.

[11]Richard J,Johnson RJ,Kang DH,et al.Is there a patholegnetic role for uric acid in hyertension and cardiovascular and renal disease[J].Hypertension,2003,41(5):1183.

[12]時(shí)穎華,李中東,王大猷.別嘌呤醇致混合型藥疹[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2000,2(1):50.

表1 2組各項(xiàng)指標(biāo)比較