仙靈骨葆膠囊在藥物性卵巢去勢反加療法中的臨床觀察

葉喜陽 李秀云 鄧宇傲 孫楓

在有盆腔疼痛和不育的婦女中,有報道子宮內膜異位癥發生率比較高(20%～90%)[1]。目前仍認為手術治療后續用藥物治療是降低子宮內膜異位癥復發及緩解疼痛的有效方法,其中促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)因使用方便、效果確切,為臨床上較常采用的藥物治療方法。但使用該方法存在的不良反應為用藥后血清雌二醇(E2)水平可降至 73 pmol/L與絕經后及卵巢切除術者相同,可有潮熱,盜汗、陰道干燥、性欲下降及骨代謝改變,引起骨密度下降,且有報道用藥 6個月后,因骨量丟失嚴重,難以恢復[2]。因此,研究本課題組擁有自主知識產權的化學成分較明確及單一的抗骨質疏松植物雌激素淫羊藿黃酮(FE、美國專利號 US Application No.60/926,802),在子宮內膜異位癥患者應用藥物性卵巢去勢后的反加療法中在不作用于子宮內膜的前提下對預防骨質疏松的作用,尋找化學成分較明確及單一的植物雌激素[3]替代治療及抗骨質疏松的新藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2007至 2009年在我院就診的子宮內膜異位癥術后病理確診并 GnRHa治療患者 120例,入選標準：(1)全部為生育年齡且術前均有月經來潮的女性。(2)所行手術均為保留生育功能手術,且術后均用 GnRHa治療。(3)3個月內未使用過影響骨代謝的藥物。(4)無使用激素治療的禁忌癥。按就診順序隨機分為對照組、反加組和觀察組,每組 40例。3組患者在年齡、體重上差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法 對照組給予安慰劑,維生素 E 100mg,1次/d;反加組給予倍美力 0.3mg+安宮黃體酮 4mg,1次/d;觀察組給予本課題組前期研究的淫羊藿黃酮有效治療劑量10mg?kg-1?d-1(即仙靈骨葆膠囊 1.5 g,2次/d,貴州同濟堂制藥股份有限公司生產)。于術后確診后第 1次月經來潮日起給予諾雷德(Astra Zeneca UK Lim ited生產)3.6 mg皮下注射,每 28天一個療程持續 4～6個療程,于注射第 2針起按上述分組給予口服藥物進行反加治療。于注射第 2針前及注射第 2針后 84 d分別重復檢測以下指標。

1.3 觀察指標

1.3.1 骨密度測量：使用雙能X線骨密度儀(DXA)Lunar DPX-L型(美國)雙能 X線骨密度儀測量腰 4、5椎體 BMD。

1.3.2 子宮內膜厚度檢測：由專人使用菲利普iu22經陰道超聲測量子宮內膜厚度。

1.3.3 血清 E2檢測：抽血采用化學發光法測量血清 E2水平。

1.4 統計學分析 應用 SPSS 13.0統計軟件,計量資料以±s表示,采用 t檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 在使用諾雷德進行藥物性卵巢去勢后,對照組患者骨密度隨治療周期的延長顯著下降(P＜0.05)。反加組和觀察組骨密度較治療前均無明顯改變(P＞0.05)。見表 1。

表 1 3組治療前后骨密度變化比較n=40,g/cm2,±s

表 1 3組治療前后骨密度變化比較n=40,g/cm2,±s

注：與治療前比較,＊P＜0.05

組別 治療前 治療后對照組 1.197±0.968 1.083±0.890＊反加組 1.222±0.993 1.190±0.987觀察組 1.213±0.102 1.186±0.095

2.2 在使用諾雷德進行藥物性卵巢去勢后,對照組及觀察組患者子宮內膜厚度治療前后無明顯改變(P＞0.05)。而反加組子宮內膜厚度較治療前輕度增厚,較其他 2組治療后亦輕度增厚,差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表 2。

2.3 在使用諾雷德進行藥物性卵巢去勢后,對照組及觀察組患者血清 E2水平治療前后無明顯改變,差異無統計學意義(P＞0.05)。而反加組血清 E2濃度較治療前升高,較其他 2組治療后亦升高,差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表 3。

2.4 安全性及不良反應 3組患者均無原疾病的復發。對照組及觀察組用藥前后均無明顯不良反應,但反加組有 5例患者出現少量不規則陰道流血,需予藥物對癥處理,有 3例患者因顧慮較重停止繼續反加治療。

表 2 3組治療前后子宮內膜厚度變化比較n=40,mm,±s

表 2 3組治療前后子宮內膜厚度變化比較n=40,mm,±s

注：與反加組比較,＊P＜0.05;與治療前比較,#P＜0.05

組別 治療前 治療后對照組 3.23±0.52 3.08±0.58＊反加組 3.13±0.42# 4.11±0.45觀察組 3.17±0.53 3.21±0.44＊

表 3 3組治療前后血 E2水平比較n=40,pg/ml,±s

表 3 3組治療前后血 E2水平比較n=40,pg/ml,±s

注：與反加組比較,＊P＜0.05;與治療前比較,#P＜0.05

組別 治療前 治療后對照組 17.60±11.53 14.40±10.14＊反加組 17.88±10.81# 39.05±11.55觀察組 14.29±10.34 18.07±11.56＊

3 討論

3.1 近年來子宮內膜異位癥發病率明顯升高,因其臨床表現的惡性行為,故有婦科“良性的癌”之稱[4]。手術治療后續用GnRHa治療使E2水平降至卵巢切除術后水平,從而起到有效地治療作用。但其存在的不良反應為低E2引起絕經期綜合征及骨質疏松。由此導致患者在接受藥物治療時出現更年期癥狀及骨密度下降,生活質量的下降。因此現在臨床通過反向添加小劑量的 E2予以解決。但由于個體差異,患者在反加治療中偶有出現不規則陰道流血,使得患者顧慮藥物起不到最佳效果及導致疾病的復發而不愿用藥,從而降低了患者的依從性。

3.2 本研究顯示,在進行反加治療時,觀察組的骨鈣無明顯丟失,骨密度得到有效的維持,與反加組有同樣的療效。但因其血清 E2水平較對照組無明顯改變,無作用于子宮內膜,故無 1例發生不規則陰道出血。這與課題組的前期研究相一致,與藥物的作用機制有關[3]。仙靈骨葆膠囊由淫羊藿,續斷,補骨脂等組成,具有溫腎壯骨的功能,增加成骨細胞的演化和增殖,抑制破骨細胞的吸收,加快骨重建。其主要成分淫羊藿具有調節免疫、骨骼、神經內分泌和生殖系統的功能與作用。有研究證實淫羊藿在內源性 E2水平較低時可刺激 MCF-7細胞增殖,具有擬 E2樣作用[5]。另淫羊藿黃酮產生一定的 E2活性,其可降低 IL-6、TNF-a的水平,抑制由其誘發的骨吸收,還可提高 IGFI、BGP、LBP-1等[6],減少骨膠原的降解,促進骨形成,改變以骨吸收為主的高轉換狀態,從而使 BMD升高。既能有效地維持骨密度,又不作用于子宮內膜。

3.3 由于淫羊藿黃酮在中、高劑量時可產生一定 E2活性,并可激活因水平低未能活化的E2受體而增加 E2的作用[7]。又由于 E2類藥物具有組織選擇性,ERα和 ERβ具有不同的組織分布以及多個基因調節位點兩者的效力不同,且與植物E2結合時,ERβ的親和力高于 ERα,又因其對骨骼系統的作用主要由 ERβ介導,而 E2對子宮內膜的生理作用主要由 ERα介導[8,9]。故觀察組在使用仙靈骨葆膠囊時,不僅可有效地維持骨密度,且不作用于子宮內膜,使在位子宮內膜無改變,且不作用于異位子宮內膜,不會引起殘余異位灶的復發。

總之,本研究顯示仙靈骨葆膠囊對骨密度的維持和E2、孕激素聯合的反加治療效果相同,但因其較低的 E2作用及作用機制的不同而不影響子宮內膜,不引起異常陰道出血,不會導致原疾病的復發,且用藥期間無嚴格的連續性要求,價錢適中,使患者易于接受,依從性較高。

1 樂杰主編.婦產科學.第 7版.北京：人民衛生出版社,2008.325.

2 申健.子宮內膜異位癥的治療進展.中國全科醫學,2007,10：932-933.

3 Zhang G,Qin L,Shi YS.Epimedium-derived phytoestrogen flavonoids exert beneficial effect on preventing bone loss in late postmenopausal women：a 24-month random ized,double-blind and placebo-controlled trial,journal of bone and m ineral research,2007,22：1072-1079.

4 劉桂鳳.子宮內膜異位癥的藥物治療進展.河北醫藥,2009,31：1112-1114.

5 趙丕文,王大偉,牛建昭,等 .紅花等 10種中藥的植物雌激素活性研究.中國中藥雜志,2007,32：436-439.

6 謝晶,沈霖,楊艷萍,等.補腎中藥密骨片預防老年男性骨丟失的臨床研究.中國中西醫結合雜志,2003,23：4-6.

7 賀紅莉,金煥,王繼峰等雌激素受體調控劑及其相關中藥的研究進展.中國中藥雜志,2002,27：805-807.

8 Matsuzaki S,Fukaya T,Urehara S,et al.Characterization of messenger RNA expression of estrogen receptor-alpha and-beta in paxents with ovanan endonetriosis.Fertil Steril,2000,73：1219-1225.

9 范穎,沙立春,李斌.雌激素受體亞型與雌激素依賴性婦科疾病的關系.中國婦幼保健,2007,22：970-973.