重癥顱腦外傷患者抗生素相關(guān)性腸炎的疾病負(fù)擔(dān)

李道佩，林小華（南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖人民醫(yī)院藥劑科，中山市 528415）

重癥顱腦外傷（Severe traumatic brain injury）為腦外科常見急危重癥之一，由于并發(fā)感染比例高，廣譜抗菌藥物的大量使用，抗生素相關(guān)性腸炎（Antibiotic associated colitis，AAC）時有發(fā)生。本文擬對某院近年來的重癥顱腦外傷患者進行回顧性調(diào)查，發(fā)現(xiàn)AAC，尋找AAC的誘發(fā)因素以及使住院費用增加的量化指標(biāo)，并探討其預(yù)防和治療對策。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以使用了黃連素、洛哌丁胺、蒙脫石這些止瀉藥為信號，對2006～2009年收治的157例重癥顱腦外傷患者的病史進行研究，從中找出AAC的病例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 觀察組（AAC組）入選標(biāo)準(zhǔn)。對每一個可能的AAC，均根據(jù)Naranjo評分表單獨進行評判，以判斷是否屬于AAC，具體見表1。臨床表現(xiàn)為使用廣譜抗菌藥物后出現(xiàn)腹痛、腹脹、發(fā)熱，繼之解多次大便均不成形甚至水樣、黏液膿血，部分可見偽膜。鏡檢可見紅細(xì)胞、膿細(xì)胞，部分見真菌生長，為白色假絲酵母菌。腸鏡檢查可見結(jié)腸黏膜散布淺表性潰瘍和出血點。需要鑒別以下疾病:缺血性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、化學(xué)性結(jié)腸炎以及非甾體類抗炎藥和脊髓損傷引起的腸道潰瘍。格拉斯哥昏迷評分（GCS）評分≥8分。

1.2.2 對照組（非AAC組）入選標(biāo)準(zhǔn)。在以上157例內(nèi)選擇對照組，要求未發(fā)生過AAC。按病情診斷、護理等級、入院時間、年齡、性別進行匹配，只有當(dāng)上述指標(biāo)與觀察組均相似的病例才選入對照組，觀察組與對照組的比例為1∶1[1]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

分析其臨床特點與抗菌藥物應(yīng)用的關(guān)系，采用t檢驗和非參數(shù)秩和檢驗，應(yīng)用SPSS 10.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，規(guī)定P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 Naranjo評分表Tab 1 Naranjo scale

2 結(jié)果

2.1 病例的基本情況

共收集入選重癥顱腦外傷患者157例，其中有37例患者出現(xiàn)AAC，AAC的發(fā)生率為23.57%。把發(fā)生過AAC的37例患者作為觀察組，其中男性21例，女性16例，年齡18～65歲，平均（37.8±15.6）歲，GCS評分8～20分。另根據(jù)上述篩選標(biāo)準(zhǔn)選出37例未發(fā)生過AAC的患者作為對照組，其中男性22例，女性15例，年齡21～63歲，平均（39.6±13.4）歲，GCS評分8～20分。2組的手術(shù)、疾病的嚴(yán)重程度、護理等級、入院時間、年齡、性別均相似，基本情況具有可比性。

2.2 抗菌藥物使用情況及AAC對住院費用的影響

2組抗菌藥物使用情況比較見表2。

表2 2組抗菌藥物使用情況比較（n＝37±s ）Tab 2 Comparison of the utilization of antibiotics between two group（sn＝37，±s ）

表2 2組抗菌藥物使用情況比較（n＝37±s ）Tab 2 Comparison of the utilization of antibiotics between two group（sn＝37，±s ）

組別觀察組對照組P值使24.6±5.0 11.4±7.8＜0.05 13 11＞0.05 3.2±2.2 2.0±0.8＜0.05 31 19＜0.05 15 13＞0.05 17 7＜0.05 17 824±21 324 9 856±9 547＜0.05住院總費用/元73 541±46 724 38 579±28 572＜0.01

由表2可見，2組使用抗菌藥物的時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2組使用抗菌藥物的類數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在使用抗菌藥物≤10 d的例數(shù)、使用限制性抗菌藥物種類方面2組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2組住院總費用差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；2組藥費差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 AAC與抗菌藥物的使用

發(fā)生了AAC的重癥顱腦外傷患者使用抗菌藥物平均時間為（24.6±5.0）d，未發(fā)生AAC的重癥顱腦外傷患者使用抗菌藥物平均時間為（11.4±7.8）d，抗菌藥物使用時間長短與AAC發(fā)生密切相關(guān)（P＜0.01）；觀察組抗菌藥物使用的類數(shù)平均為（3.2±2.2），對照組使用抗菌藥物的類數(shù)平均為（2.0±0.8），抗菌藥物使用的類數(shù)與AAC發(fā)生密切相關(guān)（P＜0.05），見表2。有123例患者使用了2代或3代或4代頭孢菌素，有23例使用了半合成青霉素類，有17例使用了喹諾酮類。日使用量超過藥物說明書規(guī)定的常規(guī)劑量1.5倍為超量，抗菌藥物超量應(yīng)用與AAC發(fā)生密切相關(guān)（P＜0.01），見表3。抗菌藥物超量應(yīng)用和常量應(yīng)用發(fā)生AAC的患者日劑量減半后7 d內(nèi)癥狀好轉(zhuǎn)的前者31例，后者7例（P＜0.05）。

表3 抗菌藥物應(yīng)用種類、劑量與AAC的關(guān)系Tab 3 Relationship of category and dosage of antibiotics with AAC

2.4 AAC的誘發(fā)因素

抗菌藥物不合理使用包括:使用劑量不合理、使用時間不合理、使用種類不合理等。為進一步闡明重癥顱腦外傷患者AAC的誘發(fā)因素，采用Logistic逐步回歸法，自變量分別為X1（年齡）、X2（性別:男＝0，女＝1）、X3（腹瀉前抗菌藥物使用時間）、X4（腹瀉前抗菌藥物使用種類）；因變量為Y（觀察組＝1，對照組＝2），得出回歸方程為P/（1－P）＝EXP（－0.586+0.058X3），式中P指SPSS軟件計算中的事件概率。比值比＝1.056，95%可信限（1.003，1.109）。腹瀉前抗菌藥物使用時間為AAC的唯一誘發(fā)因素，見表4。

表4 腹瀉發(fā)生之前2組抗菌藥物使用合理性比較Tab 4 Comparison of rational use of antibiotics between two groups before the occurrence of diarrhea

3 討論

目前已經(jīng)知道AAC的優(yōu)勢菌群有金黃色葡萄球菌、克雷伯桿菌、真菌（主要是念珠菌）、某些病毒等，但最為確定的是艱難梭菌。現(xiàn)已查明，除萬古霉素外，幾乎所有抗菌藥物都有可能誘發(fā)AAC[2]。AAC包括:（1）輕者:抗生素相關(guān)性腹瀉（Antibiotic associated diarrhea，AAD），由艱難梭菌引起者約占20%；（2）重者:假膜性腸炎（Pseudomembranous colitis，PMC），由艱難梭菌引起者占70%～95%。最嚴(yán)重的AAC可出現(xiàn)致死性腹瀉，病死率為10%～20%[3]。

AAC發(fā)生的危險因素包括抗菌藥物使用種類、抗菌藥物使用時間、手術(shù)類型、住院時間長短、是否有腸道疾病、是否存在免疫狀態(tài)低下、是否外傷、鼻飼等。

為預(yù)防和控制重癥顱腦外傷患者感染的發(fā)生、發(fā)展，臨床上經(jīng)常長期、大量應(yīng)用廣譜抗菌藥物，而細(xì)菌耐藥、二重感染、AAD、AAC等問題也隨之而來。由于AAC的復(fù)雜性和嚴(yán)重性，往往造成重癥顱腦外傷患者病情惡化。與一般患者不同，重癥顱腦外傷患者發(fā)生AAC的高危因素較多:（1）大量使用廣譜抗菌藥物及其聯(lián)合使用更加普遍；（2）高應(yīng)激水平。嚴(yán)重創(chuàng)傷與有創(chuàng)治療等應(yīng)激因素，可使胃腸道處于嚴(yán)重缺血、缺氧狀態(tài)，腸蠕動減弱，胃酸分泌下降，腸黏膜屏障受到破壞。

AAC是由于長期使用廣譜抗菌藥物而引起的一系列以腹瀉為主要表現(xiàn)的腸道菌群失調(diào)癥總稱。按嚴(yán)重程度不同，分為AAD、AAC和假膜性腸炎，臨床上常將三者混用或特指抗生素相關(guān)性腹瀉伴有結(jié)腸黏膜炎癥者[4]。與AAD患者停藥后好轉(zhuǎn)的特點不同，AAC患者停藥臨床表現(xiàn)并無明顯改善。而重癥顱腦外傷患者一旦發(fā)生AAC，后果往往比較嚴(yán)重，造成相當(dāng)一部分重癥顱腦外傷患者病情急劇惡化。重癥顱腦外傷患者具有發(fā)生AAC易感性和病癥特殊性，需要臨床予以重視和必要的糾正治療。重癥顱腦外傷患者感染高發(fā)使抗感染治療成為關(guān)鍵，因無法完全停用抗菌藥物，故長期超量應(yīng)用抗菌藥物與AAC高發(fā)密切相關(guān)[5，6]。

本文資料顯示，發(fā)生AAC的原因主要是不合理使用抗菌藥物，如手術(shù)后抗菌藥物使用時間過長、選用抗菌藥物不合理等。觀察組有22例不合理使用抗菌藥物（59.46%），對照組有8例不合理使用抗菌藥物（21.62%），2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

為防止發(fā)生AAC，最主要是避免不合理使用抗菌藥物。為此，應(yīng)做到:（1）對重癥顱腦外傷患者進行全面檢查和病情評估；（2）合理使用抗菌藥物。根據(jù)病情變化和大便性狀改變，正確調(diào)整廣譜抗菌藥物劑量和給藥時間，避免長期和超量用藥。有研究表明，抗菌藥物的長期應(yīng)用并不能降低重癥顱腦外傷患者的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率[7]；（3）針對顱腦手術(shù)常見細(xì)菌，使用抗菌譜相對專一的抗菌藥物以減少AAC的發(fā)生。有研究[8]表明，針對手術(shù)部位常見細(xì)菌，使用抗菌譜相對專一的抗菌藥物可以取得與廣譜抗菌藥物同樣的效果；同時還可以減少廣譜抗菌藥物/超廣譜抗菌藥物的使用與抗菌藥物聯(lián)合用藥造成的細(xì)菌耐藥性增加、菌群變化，降低患者的醫(yī)療費用。

治療已發(fā)生的AAC重癥顱腦外傷患者，不得完全停用抗菌藥物，否則會因停用抗菌藥物導(dǎo)致嚴(yán)重感染而死亡，但繼續(xù)使用原來的廣譜抗菌藥物又會加重患者的AAC。對此，應(yīng)采取綜合性措施。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，給予甲硝唑、蒙脫石散、乳酸菌素片保留灌腸，同時加用麗珠腸樂，可取得滿意效果。本組病例中29例使用甲硝唑治療、蒙脫石散、乳酸菌素片保留灌腸，同時加用麗珠腸樂有效，8例停用原來的抗菌藥物改用去甲萬古霉素治療后痊愈。

本文采用Logistic逐步回歸法，證實腹瀉前抗菌藥物使用時間為AAC的主要誘發(fā)因素。本文資料顯示，AAC使重癥顱腦外傷患者的藥費和住院總費用均顯著增加。重癥顱腦外傷患者AAC的發(fā)生與不合理預(yù)防性使用抗菌藥物密切相關(guān)，主要誘發(fā)因素是手術(shù)后抗菌藥物使用時間過長與選用抗菌藥物不合理。因此，為降低AAC的發(fā)生率，從而減少疾病負(fù)擔(dān)，應(yīng)從合理使用抗菌藥物做起，按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》實施細(xì)則對抗菌藥物的使用進行管理和控制。

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