骨性關節(jié)炎的病因及臨床研究進展

魏亮

骨性關節(jié)炎(osteo arthrosis,OA)從關節(jié)軟骨起病,影響整個關節(jié)結構,包括軟骨下骨、韌帶、滑膜、關節(jié)囊及關節(jié)外肌肉,最終因關節(jié)軟骨全部脫失而導致關節(jié)畸形和功能喪失的一種疾病。骨性關節(jié)炎是世界上最常見的關節(jié)病,隨年齡增大,患病率迅速上升,大于 65歲人群中 50%以上有骨性關節(jié)炎的X線片表現(xiàn)。骨性關節(jié)炎是老年人關節(jié)疼痛和致殘的主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計,骨性關節(jié)炎在女性患病率中占第四位,在男性患病率中占第八位,我國 60歲以上者膝骨關節(jié)炎發(fā)病率高達 49%[1]。該疾病所導致的疼痛、關節(jié)功能障礙,嚴重降低了中老年人的生活質量,且增加了患者的醫(yī)療費用,因而備受重視。近年來,對骨性關節(jié)炎的病因學和發(fā)病機制的研究已漸深入。本文對骨性關節(jié)炎基礎和臨床研究作一綜述。

1 骨性關節(jié)炎的祖國醫(yī)學認識

骨性關節(jié)炎發(fā)病原因較為復雜,祖國醫(yī)學認為本病與年老體衰、長期勞損,外感風寒濕邪有關。五八,腎氣衰,發(fā)墮齒槁。中年以后,肝腎虧虛,腎虛不能主骨,肝虛無以養(yǎng)筋,筋骨失養(yǎng),是本病發(fā)生的病理基礎。素問《宣明五氣篇》：“五勞所傷,久立傷骨,久行傷筋”,說明長期勞損或外傷直接損傷筋骨,血瘀氣滯不通,經(jīng)脈痹阻,不通則痛,形成本病。《醫(yī)宗必讀》腰痛論曰：“有寒濕,有瘀血,有痰積,皆標也”,說明本病與痰濁停滯有關,痰瘀互結是疾病之標。痰阻氣滯血瘀,閉塞不通,不通則痛,故認為風寒濕痰瘀是本病的標。素問《痹論篇》曰：“風寒濕三氣雜至,合而為痹也”。總之,歷代醫(yī)家對本病病因病機的認識基本一致,認為本病與年老體衰、長期勞損、外感風寒濕邪有關。故本病的病機特點概括為本虛標實,以肝腎虧虛、氣血不足為本,以瘀、痰、風寒濕邪為標。

2 骨性關節(jié)炎的現(xiàn)代醫(yī)學認識

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學對骨性關節(jié)炎的病因認識 骨關節(jié)炎可由多種不同原因引起,本病可分原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)性骨關節(jié)炎為病因不明者,一般認為與年齡增大、外傷、體力勞動、運動和過度內分泌代謝,以及免疫異常、肥胖、遺傳等多種因素有關;繼發(fā)性骨關節(jié)炎為繼發(fā)于某種疾病,如創(chuàng)傷、感染、代謝病、內分泌病、發(fā)育紊亂、畸形性骨炎等。盡管原發(fā)性骨關節(jié)炎的病因目前尚未完全明了,但以下因素可以造成關節(jié)軟骨破壞：(1)年齡因素：隨年齡增長,從中年到老年常發(fā)生關節(jié)軟骨退行性變化,關節(jié)多年積累性勞損是重要因素,老年人軟骨基質中的粘多糖含量減少,基質喪失硫酸軟骨素,纖維成分增加,軟骨的韌性減低,因而容易遭受外力傷害而產(chǎn)生退行性改變;(2)性別因素：以女性多見,尤其是閉經(jīng)前后的女性;(3)遺傳因素：末端指間關節(jié)骨關節(jié)炎,有 Heberden結節(jié)者,家族中姑姨、姐妹常患同樣病;(4)體重因素：肥胖和粗壯體型的人中發(fā)病率較高,體重超標必增加關節(jié)負重、磨損;(5)飲食因素：營養(yǎng)不良是致病因素之一;(6)氣候因素：常居潮濕、寒冷環(huán)境的人易患此病。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學對骨性關節(jié)炎的癥狀與體征的認識 (1)疼痛：疼痛為本病常見癥狀,早期疼痛較輕,多在活動時發(fā)生,休息后緩解;后期則休息時也痛,且常有夜間痛發(fā)生;疼痛幾乎均為輕中度鈍痛,伴有沉重感、酸脹感,病情嚴重時可加重以致出現(xiàn)撕裂樣或針刺樣疼痛。開始時疼痛多為輕度、間歇性,以后逐漸加重且呈持續(xù)性,最后發(fā)生活動受限;疼痛與活動有關,休息可減輕疼痛,而活動,尤其是負重可使之加劇。(2)局部性晨僵：局部性晨僵活動后緩解,也是本病的常見癥狀,一般不嚴重,且時間短,多為數(shù)分鐘,極少超過 30m in,另外一種常見癥狀為活動受限,也為緩慢進展性,早期常輕微,僅在晨起或坐后覺活動不靈便,活動后可緩解,隨著病情進展,癥狀逐漸加重,以致關節(jié)活動范圍減少,還可出現(xiàn)關節(jié)彈響、關節(jié)交鎖、關節(jié)不穩(wěn)。(3)腫脹：腫脹可以由于急性炎癥導致的關節(jié)滑膜診出,關節(jié)積液、繼后滑膜組織變性增生,韌帶附的處亦發(fā)生骨質增生,以輕度和中度腫脹較多見。(4)畸形：如膝關節(jié)骨關節(jié)炎可出現(xiàn)膝內翻、小腿內旋。本病的常見體征為關節(jié)腫大、皮溫升高、觸痛、活動時作響、畸形和功能障礙,X線檢查,早期改變可能在X線片上沒有異常表現(xiàn),隨著病情發(fā)展,可出現(xiàn)關節(jié)間隙狹窄、軟骨下骨皮質硬化,甚或出現(xiàn)皮質骨下囊狀改變,骨贅形成等典型特征。

3 骨性關節(jié)炎的基礎研究

3.1 白介素-1(interleukin-1,IL-1) 近年來,人們逐漸認識到IL-1特別是IL1-β在骨關節(jié)炎的發(fā)病中起著重要的作用,并認為 IL-1β水平的不斷升高是骨關節(jié)炎軟骨進行性退行性變的重要原因之一[2]。有人應用特定的基因轉移載體將 IL-1受體拮抗蛋白基因轉移到存在病變的關節(jié)軟骨或滑膜組織中,使該基因在關節(jié)內大量表達,從而阻斷病理狀態(tài)下所產(chǎn)生 IL-1的破壞作用,達到預防、治療和長期維持骨關節(jié)炎緩解狀態(tài)的目的[3]。Ghivizzani等[4]將IL-1B基因轉移到兔滑膜組織中,結果誘導出了典型的關節(jié)炎改變。IL-1對OA發(fā)生的影響是多方面的[5]。白介素-6(interleukin-6,IL-6)是具有多種生物學活性的細胞因子,包括激活 B細胞和 T細胞,以及產(chǎn)生急性期蛋白。正常及 OA軟骨中分離的關節(jié)軟骨細胞都能自發(fā)分泌 IL-6,而正常人滑膜免疫組化檢測不出 IL-6的存在,OA滑膜內壁細胞則可以免疫組化顯示[6]。

3.2 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α) TNF-α以旁分泌的方式作用于 Th細胞,加強其IL-2分泌,提高 IL-2受體的表達水平、促進T細胞的活化和擴增[7]。在OA動物模型中,OA關節(jié)軟骨免疫組化染色其基質及細胞中TNF-α及受體均呈陽性反應,且強度、范圍與 OA嚴重程度相平行[8]。

3.3 細胞凋亡 近年來的研究顯示,細胞凋亡和骨關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展較為密切,Hashimoto等[9]研究發(fā)現(xiàn)正常關節(jié)軟骨可出現(xiàn)細胞凋亡,但檢出率低,主要位于表層,OA患者除表層的數(shù)量增加外,中層均有凋亡細胞存在。Blanco等[10]認為關節(jié)軟骨降解最終完全喪失是骨關節(jié)炎的主要病理特征,通過形態(tài)學及細胞生化學的方法發(fā)現(xiàn)在骨關節(jié)炎患者的關節(jié)軟骨內有凋亡細胞的存在。胞外基質(extra cellular matrix,ECM)各成分平衡是維持各層軟骨細胞活性的重要條件,細胞凋亡與基質崩解密切相關,切片顯示,OA患者關節(jié)軟骨富含凋亡細胞的區(qū)域伴有大量蛋白多糖降解,表層移行軟骨細胞凋亡最多,且基質降解最嚴重[11]。Heraud等[12]觀察人的正常和 OA股骨頭關節(jié)軟骨發(fā)現(xiàn),OA軟骨細胞中有 18%～21%軟骨細胞表現(xiàn)出凋亡特征,而正常關節(jié)軟骨只有 2%～5%凋亡細胞。Cao等[13]發(fā)現(xiàn)蛋白多糖聚合物的降解產(chǎn)物之一G 1結構域由于與透明質酸的結合不易進入循環(huán)系統(tǒng),易在滑液中及軟骨中積累,通過降低細胞間粘附誘導軟骨細胞凋亡。滑膜是關節(jié)滑動結構中的重要組成部分,其中有大量的血液供應和豐富的神經(jīng)支配,滑膜的分泌吸收和營養(yǎng)代謝是關節(jié)軟骨維持正常功能的前提。呂紅斌等[14]研究發(fā)現(xiàn),骨關節(jié)病中,滑膜細胞出現(xiàn)凋亡,凋亡細胞主要位于表層,病變關節(jié)滑膜細胞凋亡遠較正常組織為強。

3.4 一氧化氮(NO) NO為一種自由基氣體,是一種生理和病理生理介質,在體內由 NO合酶(NOS)產(chǎn)生,在炎癥中扮演重要作用。Pelletier等[15]給予實驗性骨性關節(jié)炎狗服用N-亞氨基 L-賴氨酸(LNIL,一氧化氮合酶抑制劑),發(fā)現(xiàn)服用 LNIL組骨關節(jié)炎的病理表現(xiàn)明顯低于對照組,LNIL顯著降低IL2-β及基質金屬蛋白酶(matrixmetallop roteinase,MMP)水平,減少軟骨細胞的凋亡數(shù)量。George等[16]利用軟骨組織細胞培養(yǎng)技術發(fā)現(xiàn),IL-1、TNF、LPS等均可刺激軟骨細胞產(chǎn)生大量 NO,高含量的NO能使軟骨產(chǎn)生降解作用。Francisco等[17]首次發(fā)現(xiàn)NO可引起體外培養(yǎng)的軟骨細胞發(fā)生凋亡。

4 骨性關節(jié)炎的臨床研究

鎮(zhèn)痛劑對輕、中度關節(jié)炎有效,對乙酰氨基酚是這一類藥物的代表藥物,是治療骨關節(jié)炎的傳統(tǒng)制劑。輕度或中度疼痛患者應用對乙酰氨基酚可以取得與應用非甾體抗炎藥一樣的效果。非甾體抗炎藥(NSAIDs)對于退行性骨關節(jié)病的疼痛和僵硬是一種常規(guī)用藥,選擇性COX-2抑制劑塞來昔布和羅非昔布既能消炎鎮(zhèn)痛,又極少出現(xiàn) NSAIDs并發(fā)的嚴重胃腸道反應[18]。透明質酸鈉是由葡糖醛酸和己酰氨基葡糖組成,該雙糖單位以糖苷鍵相結合,并重復連接成為鏈狀聚合物。透明質酸鈉關節(jié)腔內注射治療骨關節(jié)炎與NSAIDs口服療效相當,起效不如糖皮質激素快,但是維持時間比激素長。注射透明質酸鈉(SH)治療膝骨性關節(jié)炎目前在臨床比較常用,其原理是補充關節(jié)內透明質酸(HA)含量,起到潤滑關節(jié)面的目的;修復生理屏障,重建關節(jié)軟骨的保護作用,改善關節(jié)內環(huán)境,除直接提高關節(jié)腔內 HA濃度外,還作用滑膜A細胞正反饋性的使自身HA分泌增多,且維持一定濃度和一定時間[19],并在關節(jié)軟骨表面與多糖蛋白結合形成大分子的聚合素,填充于膠原網(wǎng)中,有利軟骨的修復,保持其彈性;關節(jié)內透明質酸具有分子篩選作用,限制炎性介質擴散,對關節(jié)軟骨、骨膜起到化學保護作用,減少炎性介質擴散;SH對位于滑膜下痛覺感受器有較強的抑制作用,另一方面是分子屏障作用有效地阻止了化學物質對痛覺感受器的刺激[20],有效地控制疼痛癥狀。劉珍梅等[21]對30例膝骨性關節(jié)炎患者采用透明質酸鈉與強的松龍、利多卡因聯(lián)合用藥的療效良好。聯(lián)合用藥能最大限度減少因長期應用激素等藥物而導致的不良反應,并有較好的療效[22]。白芍苷治療骨關節(jié)炎的臨床有效率達到 88%,并且安全性好[23]。外源性硫酸氨基葡萄糖具有明顯的軟骨趨向性,可促進蛋白多糖的合成,抑制金屬蛋白酶和膠原酶等軟骨降解酶的活性,阻止NO的生成,從而發(fā)揮抗炎和促進軟骨再生修復的作用[24]。氨基葡萄糖治療骨關節(jié)炎在 3周后出現(xiàn)療效,作用平穩(wěn)且持久,療程結束后 8周療效仍可持續(xù)[25]。李強[26]用中藥外洗治療骨關節(jié)炎,能夠有效解除疼痛,但對骨性改變無影響。樂宇民等[27]用補腎活血健骨湯治療骨關節(jié)炎有效率達 92%,對已有明顯退變的關節(jié)軟骨難以修復,但可減緩其病變進一步加重。人工關節(jié)置換術的出現(xiàn),給原先無法治愈的骨關節(jié)炎患者帶來了解決的方案,其療效優(yōu)良,但根據(jù)文獻報導發(fā)生下肢靜脈栓塞的可能性為 45%以上[28]。近年來,療效高、創(chuàng)傷小、患者易于接受的關節(jié)鏡檢查治療技術備受臨床關注,在關節(jié)鏡基礎上應用的射頻技術,對關節(jié)軟組織損傷修復也具有良好的幫助[29],這為微創(chuàng)關節(jié)鏡術后康復功能提供了一個很好的基礎。

近年來,隨著對OA研究的深入,陸續(xù)開發(fā)了一些相關的藥物和制劑,經(jīng)過動物實驗和臨床試驗性應用,均顯示具有抑制關節(jié)軟骨破壞,減輕癥狀的作用,為 OA治療提供了新的途徑。四環(huán)素族的抗生素已經(jīng)被證實具有不同程度的抑制基質金屬蛋白酶(MMP)的作用。Israel等[30]發(fā)現(xiàn),用強力霉素50mg,2次 /d,口服,治療顳下頜關節(jié)的骨關節(jié)炎 3個月后,其關節(jié)滑液中的膠原酶下降非常明顯。一些對MMP選擇性更高的藥物正在研發(fā)中,有望成為更高效且不良反應更小的 OA治療藥物[31]。

5 展望

骨性關節(jié)炎的發(fā)病機制現(xiàn)在還沒有完全明確,而骨性關節(jié)炎的治療也是一個棘手問題,一般用藥對骨性增生改變的療效并不明顯,而關節(jié)置換存在著費用大、風險性高、假體容易出現(xiàn)問題等,目前在骨關節(jié)炎的基因治療方面,國際上還處于動物實驗階段,但是軟骨細胞凋亡在 OA軟骨退變發(fā)生發(fā)展中的如何作用,以及細胞凋亡與藥物治療 OA療效之間的關系如何,是一個值得研究的嶄新課題,將來通過對軟骨細胞凋亡調控機制的認識,進一步研究中藥特別是補腎中藥對軟骨細胞代謝的影響,將最終為OA防治開辟一條新的途徑。

1 張乃崢,施金旺,張雪哲,等.膝骨關節(jié)炎的流行病學調查.中華內科雜志,2005,34：84.

2 陸游,孫材江,方建貞,等.不同程度膝關節(jié)患者滑液中幾種細胞因子水平變化.中國臨床康復,2004,6：1426-1427.

3 Arend WP.Interleukin-1 receptor antaganist.Adv Immunol,2007,54：167-172.

4 Ghivizzani SC,Kang R,Georgescu HI,et al.Constitutive intra-articula rexpression of human IL-1beta following gene transfer to rabbit synovium produces allmajor pathologiesofhuman rheumatoid arthritis.JImmunol,2007,159：3604-3612.

5 Mathieu P.Interieukin-1：its.role,its.dosage,the difficulties in advanceinarthritis.Reu Prat,2006,13：515-518.

6 Westacott CI,Sharif M.Cytokines in ostoarthritis：mediatorsormarkers of joint destruction.Semin Arthritis Rheum,2006,25：254-262.

7 高曉明主編.醫(yī)學免疫學基礎.第 1版.北京：北京醫(yī)科大學出版社,2001.157-158.

8 Neidal J,Sihulze M,Sova L,et al.Practical significanceof cytokine determ ination in joint fluid in patients with arthroses or rheumatoid arthritis.Zorthop Ihre Grenzged,2006,134：381-1385.

9 Hashimoto S,Setareh M,Roseen F,et al.Fas/Fas ligand expression and induction of apoptosis in chondrocytes.Arthritis Rheum,2007,40：1749.

10 Blanco FJ,Guitan R,Vaspuez-Martul E,etal.Osteoarthritis.chondrocytes die.by apoptosis.Arthritis Rheum,2007,41：284-289.

11 Hashimoto S,Ochs RL,Komiya S,etal.Linkage of chondrocyte apoptosis and cartilage degradation in human osteoarthritis.Arthritis Rheum,2005,41：1632.

12 Heraud F,Heraud A,Harmand MF.Apoptosis in normal and osteoarthritic human articular cartilage.Ann Rheum Dis,2004,59：959-965.

13 Cao L,Yang BB.Chondrocyte apoptosis induced by aggrecan G1 domain as a result ofdecreased cell adhesion.Exp CellRes,2005,246：527.

14 呂紅斌,朱潔,胡建中,等.骨關節(jié)病滑膜細胞凋亡和癌基因的表達.中國運動醫(yī)學雜志,2006,17：296.

15 Pelletier JP,Jovanovic DV,Lascau-Coman V,et al.Selective inhibition of inducible nitric oxide synthase reduces progression ofexperimentalosteoarthritis in vivo：possible link with the reduction in chondrocyte apoptosisand caspase 3 level.Arthritis Rheum,2004,43：1290.

16 George AC,Murrel MB,Martin M,et al.Nitricoxide：animportant.articula.rfre eradical.Bone Joint Surg,2006,78：265-273.

17 Francisco JB,Robert LO,Herbert S,et al.Chondrocyte.apoptosis.induced by nitric oxide.Am Pathol,2005,146：75-85.

18 MamdaniM,Rochon PA,Junrlink DN,et al.Observational study of upper gastrointestinal haem orrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal antiinflammatory drugs.BMJ,2004,325：624-627.

19 金星.透明質酸鈉治療膝骨關節(jié)炎.中國骨傷,2006,13：20.

20 韓祖斌.有關骨關節(jié)炎的一些新認識.中國矯形外科雜志,2006,9：223-224.

21 劉珍梅,劉海平,史香玲.膝骨性關節(jié)炎聯(lián)合用藥的觀察.實用骨科雜志,2005,9：190.

22 凌沛學,梁虹,賀艷麗,等.透明質酸鈉在關節(jié)疾病中的應用.中國修復重建外科雜志,2005,16：124.

23 錢祖稀.白芍苷治療骨關節(jié)炎臨床研究.中華風濕病學雜志,2004,8：441.

24 Lindow TE.Osteoarthritis：new insights.Ann Intern Med,2002,136：8.

25 Muller FH,Bach GL,Haase W,et al.G lucosamine sulfate compared to ibuprofen in osteoarthritisof the knee.Osteoarthritis Cartilage,2004,2：61-69.

26 李強.中藥熏洗治療骨關節(jié)炎 50例.遼寧中醫(yī)雜志,2005,32：230.

27 樂宇民,杜建.補腎活血法在治療骨關節(jié)炎中的應用.福建中醫(yī)學院學報,2004,14：43.

28 Stulberg HN,Insall JN,Williams GW,et al.Deep-vein thrombosis following total knee replacement：An analysis of six hundred and thirty eight arthroplasties.Bone Joint Surg(AM),1984,66：194-201.

29 余斌,高成杰.關節(jié)手術與關節(jié)鏡.中國微創(chuàng)外科雜志,2007,1：383.

30 Israel HA,Ramamurthy NS,Greenwald R,et al.The potential role of doxycycline in the treatment of osteoarthritis of the temporom andibular joint.Adv Dent Res,2006,12：51-55.

31 Wojtowicz-Praga SM,Dickson RB,Hawkins MJ.Matrixmetall oprot einase inhibitors.Invest New Drugs,2007,15：61-75.