非放射性氟代乙酸的氟標記合成反應研究＊

孫智平，張相年，鄧偉杰

（中國人民解放軍廣州軍區廣州總醫院藥劑科，廣東 廣州 510010）

正電子發射體層（positron emission tomography，PET）顯像是一種分子顯像的核醫學技術，在臨床診斷中發揮著越來越重要的作用，而當中18F標記的PET顯像劑最受分子核醫學研究的重視。18F－氟代乙酸鹽（18F－fluoroacetate，18F－FAC）是11C－乙酸鹽（11C－acetate）的類似物，由于其半衰期（110min）遠遠長于11C－乙酸鹽（20.4 min），且在 PET顯像中顯示出很大的應用潛力[1－5]。18F－FAC的放化合成國內外都已有文獻報道，其合成方法基本都采用2－溴代乙酸芐酯（BzBrAc）和2－甲磺酸基乙酸乙酯作為前體，且已用于18F－FAC的自動化生產[6－12]。本研究擬采用2－（4－硝基）－苯磺酸酯基乙酸乙酯（化合物1）作為合成18F－FAC的一種新前體，以對硝基苯磺酰氯和羥基乙酸乙酯為原料，合成制得化合物1，以KF中的F－代替放射性18F－，進行非放射性的模擬18FFAC合成試驗并成氟乙酸乙酯（化合物2），旨在研究以化合物1作為合成18F－FAC的前體的可行性。

1 儀器與試藥

ST－Ⅰ型磁力攪拌器；ZF－Ⅰ型三用紫外分析儀；ZFQ－85A型旋轉蒸發器；Agilent1100型高效液相色譜儀；Agilent1200 RRLC－6410 QQQ液質聯用儀；薄層硅膠層析板GF254（青島海洋化工廠）；Sep－Pak QMA和Sep－Pak Al2O3小柱（Waters公司）。對硝基苯磺酰氯、羥基乙酸乙酯、氟化鋅（KF）、無水乙腈、色譜純乙腈、無水二氯甲烷均為Sigma－Aldrich公司產品；Kryptofix 2.2.2（ABX公司）；其他試劑均為國產分析純。

2 方法與結果

2.1 合成路線

合成路線見圖1。

2.2 制備

2.2.1 化合物1

取對硝基苯磺酰氯0.45 g（2mmol），溶于無水二氯甲烷10mL中，加入羥基乙酸乙酯0.208 g（2 mmol），冰浴冷卻下滴加三乙胺0.14 mL（1 mmol），冰浴中反應2h。反應結束后，攪拌下依次用1mol/LHCl溶液5mL和飽和NaCl溶液5mL，洗滌3次，有機相用無水NaSO4干燥，抽濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得淡黃色液狀物，放置冰箱冷凍層結晶，得到黃色固體產物0.466 g。產率79.38％。

2.2.2 化合物2

取KF 5.3mg，溶于0.5mL超純水后，通過QMA Sep－Pak陰離子小柱，F－被捕獲于柱上，繼續往柱上通入含Kryptofix 2.2.2和K2CO3的乙腈溶液2mL，將F－洗脫入反應瓶中，加熱混合溶液至95℃，減壓蒸干，得到干燥的[K/K222]+F－復合物；往反應瓶中加入化合物1（12.4mg）的無水乙腈溶液3mL，95℃加熱反應5min；氟化反應完成后，濃縮反應混合物，冷卻，加入2mL超純水，粗產品通過Al2O3Sep－Pak小柱，超純水淋洗小柱，最后得到的溶液即為化合物2的水溶液。

2.3 分析

2.3.1 化合物1

薄層色譜分析：展開劑為乙酸乙酯－正己烷（1∶5），薄層硅膠層析板GF254，紫外燈顯色。可見，原料羥基乙酸乙酯不顯色，原料對硝基苯磺酰氯基本完全轉化成為產物，產物的 Rf=0.40（圖2）。

圖2 薄層色譜圖

高效液相色譜分析：色譜柱為DiamonsilTMC18柱（250 mm× 4.6mm，5μm），流動相為水－乙腈（30∶70），紫外檢測波長210 nm，流速1mL/min，柱溫30℃，進樣量5μL。結果原料對硝基苯磺酰氯的保留時間為5.68min，化合物1的保留時間為4.88mm（圖3）。

圖3 高效液相色譜圖

氫譜（1H－NMR）分析和質譜（MS）分析：對經柱分離后的合成產物進行1H－NMR分析和MS分析。結果1H－NMR（CDCl3）δ為1.25（t，3H，－CH3），4.20（q，2H，－CH2－CH3），4.75（s，2H，－O－CH2－），8.1～8.5（m，4H，－C6H4－）。MS（m/z）為312（M+23），見圖4。

圖4 化合物1質譜圖

2.3.2 化合物2

色譜柱為DiamonsilTM（鉆石）C18柱（250mm×4.6mm，5μm），流動相為水－乙腈（30∶70），紫外檢測波長210 nm，流速1 mL/min，柱溫30℃，進樣量5μL。對氟乙酸乙酯對照品和化合物2進行高效液相色譜分析，結果為氟乙酸乙酯對照品的保留時間為3.694min，化合物2的主峰保留時間為3.691min（圖5）。可見，使用化合物1進行氟代反應，并且整個氟代反應過程完全模擬F－18F自動化放化合成，可以制備得到化合物2。

圖5 化合物2分析高效液相色譜圖

3 討論

以對硝基苯磺酰氯為原料，合成并得到了化合物1，經過薄層色譜，高效液相色譜，1H－NMR和MS分析，初步確認化合物1即為目標化合物。以化合物1作為前體物，以KF中的F－代替放射性18F－，模擬F－18F自動化放化合成的氟化反應，合成得到的化合物2和對照品經高效液相色譜分析，初步確認化合物2即為目標化合物氟乙酸乙酯。以化合物1作為前體進行氟化反應，合成得到了目標化合物氟乙酸乙酯，達到預期的目的，也初步證明以化合物1作為前體進行全自動化的18F－FAC具有可行性。

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