慢性阻塞性肺疾病的治療進(jìn)展

萬曉丹(綜述),張 偉(審校)

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2006級;b.第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,南昌330006)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以氣流受限為特征的疾病,通常呈進(jìn)行性發(fā)展,氣流受限不完全可逆,多與肺部對有害顆粒和氣體的異常炎性反應(yīng)有關(guān),主要是吸煙[1]。其發(fā)病率和死亡率極高,預(yù)計在2020年將成為全球第3大致死病因[2]。近年來,國內(nèi)外對COPD的研究及臨床診治日益重視。2004年美國胸科協(xié)會和歐洲呼吸協(xié)會提出了COPD的治療目標(biāo):防止病情進(jìn)展,緩解癥狀,提高運(yùn)動耐量,改善生活質(zhì)量,防治合并癥、急性發(fā)作以及降低病死率[3]。本文就COPD的治療進(jìn)展作一綜述。

1 藥物治療

1.1 支氣管擴(kuò)張劑

支氣管擴(kuò)張劑是緩解COPD癥狀的主要措施。它可減輕呼吸困難,松弛支氣管平滑肌,改善肺功能,在治療中占據(jù)了非常重要的地位。①支氣管擴(kuò)張劑分為短效和長效2種。研究表明,長效支氣管擴(kuò)張劑對肺功能改善優(yōu)于短效支氣管擴(kuò)張劑[4]。常用的支氣管擴(kuò)張劑包括β2受體激動劑、抗膽堿能藥物和茶堿等。長效β2受體激動劑是目前常規(guī)使用的、有效的支氣管擴(kuò)張劑[5]。長效抗膽堿能藥物可明顯改善肺功能,增加運(yùn)動耐量和改善生活質(zhì)量,減少急性發(fā)作的次數(shù)及肺過度充氣。②茶堿可解除氣管平滑肌痙攣,還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)、興奮呼吸中樞、增強(qiáng)膈肌收縮能力等作用[6],但不良反應(yīng)較明顯。不同的支氣管擴(kuò)張劑療效不同,聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制不同的藥物可產(chǎn)生協(xié)同作用,提高療效,減少用藥劑量,同時減少不良反應(yīng)[7]。

1.2 糖皮質(zhì)激素

在COPD病人中,全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可改善肺功能,縮短恢復(fù)時間和提高生活質(zhì)量。但不推薦大劑量使用,亦不推薦長期口服糖皮質(zhì)激素治療。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有潛在的危險,如易患白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、糖尿病等;長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素還可致激素性肌病,使肌肉無力,呼吸肌功能降低,使晚期的COPD病人更易發(fā)生呼吸衰竭。GOLD推薦:只有當(dāng)COPD病人對吸入性糖皮質(zhì)激素(6周～3個月)有明確的反應(yīng);或第一秒用力呼氣量(FEV1)＜50%預(yù)計值、并有反復(fù)的急性加重需要應(yīng)用抗生素或口服糖皮質(zhì)激素時,才規(guī)則地吸入糖皮質(zhì)激素[8-10]。研究表明,吸入型糖皮質(zhì)激素與吸入型β2受體激動劑聯(lián)合用于COPD治療,可減少COPD急性發(fā)作次數(shù),縮短COPD急性發(fā)作病程,改善肺功能,提高生活質(zhì)量,其作用優(yōu)于單獨(dú)吸入任何一種藥物[11-12]。

1.3 炎性介質(zhì)拮抗劑

各種炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)參與了COPD的發(fā)生、發(fā)展,因此可能成為COPD的治療靶點(diǎn)。①白三烯(LT)B4抑制劑:LTB4是一種強(qiáng)有力的中性粒細(xì)胞趨化劑和激活劑,在COPD病人痰液中LTB4水平增高[13]。研究表明,LTB4抑制劑可抑制痰液中中性粒細(xì)胞的趨化作用,提示白三烯合成抑制劑能減輕COPD病人中性粒細(xì)胞性支氣管炎癥反應(yīng)[14]。②趨化因子抑制劑:COPD炎癥反應(yīng)的一個重要特征是炎癥細(xì)胞的遷移和激活,這個過程受到趨化因子的調(diào)節(jié),因此趨化因子抑制劑在COPD的治療中具有潛在的作用[15]。③干擾素α(TNF-α)抑制劑:有研究表明,誘導(dǎo) TNF-α的過度表達(dá),可引起肺部炎癥、肺氣腫、肺纖維化的病理改變和肺結(jié)構(gòu)、功能的變化,TNF-α在COPD的慢性炎癥中起關(guān)鍵性的作用[16]。而TNF-α拮抗劑在許多慢性炎癥中的作用已得到廣泛的研究[17],因此TNF-α抑制劑的研究可能為COPD治療開辟新的研究領(lǐng)域。④磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑:能阻抑多個參與COPD炎癥發(fā)生過程的關(guān)鍵部位[18],通過抑制PDE-4,使cAMP不易分解,細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高,具有抗炎及舒張支氣管平滑肌等作用。有研究表明,PDE-4抑制劑對改善肺功能、提高生活質(zhì)量和減少急性發(fā)作有益。但其長期療效、不良反應(yīng)以及在COPD綜合治療措施中的地位還有待于進(jìn)一步研究[19]。

1.4 抗氧化劑

有研究表明,COPD機(jī)體存在氧化/抗氧化失衡,氧化應(yīng)激可能是COPD發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)[20]。N-2乙酰半胱氨酸(NAC)已被證明可以提高機(jī)體的抗氧化水平。具有抗氧化、抗炎癥等作用,還可以緩解肺功能的下降,是COPD治療的常用藥物[21]。

1.5 核因子 κ B(NF-κ B)抑制劑

轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子NF-κ B廣泛參與COPD肺內(nèi)多種因子的調(diào)控,包括TNF-α、白細(xì)胞介素8(IL-8)、NO、內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子等,在這些基因表達(dá)中起關(guān)鍵作用。通過抑制NF-κ B的表達(dá),以降低某種介質(zhì)或因子的表達(dá)來治療COPD。目前,發(fā)現(xiàn)一種高選擇性Iκ B激酶抑制劑,可阻止肺泡巨噬細(xì)胞中炎性因子、趨化因子的釋放,對COPD的治療有重要意義[22]。

2 非藥物治療

2.1 康復(fù)治療

肺康復(fù)治療可改善病人活動能力,提高生活質(zhì)量,是緩解期COPD病人一項重要的治療措施,包括呼吸運(yùn)動訓(xùn)練、營養(yǎng)咨詢和健康教育。通過呼吸肌鍛煉,使淺快呼吸轉(zhuǎn)變?yōu)樯盥行Ш粑?并利用腹肌幫助膈肌運(yùn)動。COPD病人提倡高蛋白、高脂肪和低碳水化合物飲食。因碳水化合物可增加CO2的產(chǎn)生,加重呼吸系統(tǒng)負(fù)擔(dān)。健康教育讓病人了解有關(guān)COPD的本質(zhì)、戒煙的重要性、氧療的作用、正確合理使用藥物、營養(yǎng)支持及運(yùn)動鍛煉等。

2.2 氧療

有研究表明,長期家庭氧療可提高病人動脈血氧分壓和血紅蛋白氧合程度,增加氧的組織運(yùn)輸,防止和逆轉(zhuǎn)缺氧所致的組織損傷和器官功能障礙,延緩肺動脈高壓進(jìn)展,改善病人的生活質(zhì)量,延長生命時間,是影響COPD病人預(yù)后的重要治療手段[23]。通常氧流量為2～4 L?min-1,每天治療時間＞15 h。

2.3 手術(shù)治療

手術(shù)治療主要有肺大泡切除術(shù)、肺減容術(shù)、肺移植術(shù)。肺大泡切除術(shù)可減輕呼吸困難和改善肺功能;肺減容術(shù)目前不推薦廣泛開展;肺移植術(shù)適合于晚期COPD病人,可改善病人的生活質(zhì)量和肺功能,但需要嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證。目前關(guān)于外科治療方法還處于進(jìn)一步臨床研究之中[24]。

綜上所述,COPD病人治療的關(guān)鍵是減輕癥狀,阻止病情發(fā)展,改善生活能力,提高生活質(zhì)量。對于COPD治療的研究雖然取得了一定的進(jìn)展,但仍需要開展國際性的、大規(guī)模、多中心的綜合臨床研究,以達(dá)到降低COPD病人病死率的目標(biāo)。

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