對于中藥新藥研發過程中加強臨床問題研究的思考

裴 小 靜

(國家食品藥品監督管理局藥品審評中心，北京市海淀區復興路甲 1號，100038)

2007年 10月 1日，我國實施了新的 《藥品注冊管理辦法》。2008年 1月 7日，國家食品藥品監督管理局又發布了 《中藥注冊管理補充規定》。上述 2個法規的實施，標志著我國中藥藥物研究、審批進入了一個更加注重科學性、嚴謹性的新時期。隨著新法規的實施，目前中藥藥物研發中存在的新的問題和矛盾逐漸暴露和顯現。不少在企業或中藥研究院所從事中藥藥物研發的人員感嘆中藥藥物研究難度加大，甚至無從下手。而另一方面，中藥注冊申請不批準也屢見不鮮。對此問題，我們結合審評中所看到的申報品種的整體狀況，進行了客觀的分析和思考，認為其中一個重要原因是中藥藥物研發中對于臨床問題重視不夠，研發隊伍中臨床方面力量偏弱，造成目前中藥藥物研發在立題時的困惑以及整體研發風險增大。這也是中藥藥物研發中較普遍存在的實際狀況。為此，我們認為目前中藥新藥研發中需要從根本上加強對于臨床問題的重視，大力充實臨床專業研究隊伍，有效整合、利用臨床技術資源，這樣才能全面提升中藥新藥研發水準。

1 藥物開發的意義在于服務于臨床需要

藥物開發的目的是用于臨床治療疾病，用于根除、減緩患者病癥需要。也就是說，藥物最終服務于臨床，在開發的藥物是否具有臨床價值問題上，對于各種疾病研究、治療進展、治療難點有深入研究和思考的臨床專業醫生是最有發言權的。因此，藥物開發不能離開臨床專業人員的深入研究和參與。由于受到歷史局限性，我國眾多的中藥研究院所、中藥企業研發機構大都以中藥專業人員為主，規模較大的研究機構中設有藥理專業研究人員，但是，普遍缺乏穩定的臨床專業研究技術力量。臨床醫學是一個很大的概念，大的方面分為內、外、婦、兒等學科。隨著科學的進步，各個專業分科越來越細，研究專業性越來越強。對于一個研究人員，要想精通臨床醫學各個專科、各個疾病的研究、治療進展是幾乎不可能做到的。因此，藥物研發隊伍中的臨床專業人員無論在數量上還是質量上都迫切需要得到較大的提高。

2 早期合理確定臨床定位的重要性

此處所指的“臨床定位”，是指藥物在臨床疾病治療中的的具體用途。目前，在治療疾病方面，可能會涉及到中藥、西藥、手術治療、物理治療等多種方法，中藥、西藥又各自包含許多具體藥物。開發一個針對于某種疾病的藥物，應首先明確是擬用于改善何癥狀/體征或者什么指標。只有明確了上述問題，才能判斷這個藥物開發立題是否符合臨床需要，是否具有臨床意義;藥效學研究才能有的放矢，進行有針對性、深入的研究。否則，如果臨床定位不確定，藥效學研究猶如在汪洋大海中失去方向的孤舟，難以到達成功的彼岸。

3 臨床試驗方案中關鍵問題涉及到立題合理性

目前我國中藥藥物申報、審批實行申請臨床研究、申請生產 2個階段分別進行。通常，申清臨床研究階段的注冊申請，因為在臨床研究實施前還可以仔細完善臨床試驗方案，因此，審評、審批時對于臨床方案并不是要求盡善盡美，沒有瑕疵。但是，這并不代表申請臨床研究時可以隨意拼湊臨床試驗方案。事實上，臨床試驗方案中試驗目的、用藥方法、用藥周期、納入標準、排除標準、主要指標以及對照藥物選擇、假設檢驗類別等，其中包含了關于藥物臨床定位等關鍵問題的確定的重要信息。審評人員常常需要通過臨床試驗方案中提供的信息來分析藥物擬定的臨床定位，進一步判斷其立題是否合理。

如前所述，可能由于研發隊伍中缺乏兼通臨床專業以及藥物臨床試驗、具有較高水平的技術力量，一些臨床研究申請中的臨床試驗方案中，反映出對于觀察人群、用藥方法、主要指標以及假設檢驗類別等重大問題缺乏認真、深入的研究和思考，導致無法判斷該藥物開發的臨床價值和合理性。因此，在申請臨床研究階段，應重視對于臨床試驗方案中關鍵問題的設計和思考。

4 藥物的價值最終通過臨床試驗設計加以實現和體現

中醫藥在疾病治療中的作用是不容置疑的。作為治療疾病的藥物中的一個組成部分，中藥藥物研究也應遵循藥物研究的共同規律。也就是，最終通過臨床試驗來體現藥物的價值和特點。與化學藥物相比，中藥的優勢在于，它可能已經具有一定的臨床應用歷史，因此，臨床試驗方案設計依據更加充分，可以少走彎路。但是，這并不代表對于中藥新藥的臨床試驗方案設計可以不加思考和隨意而為，或者說降低對于科學性、嚴謹性的要求。

中藥和化學藥物在疾病治療中具有各自不同的作用和特點。那么，對于具體的中藥藥物而言，它究竟適用于疾病的哪個階段、何種病情，可以改善什么癥狀/體征 /指標，改善的程度/多少，臨床如何用藥，給藥周期、是否合并用藥、近期療效、遠期療效、不良反應如何等問題，都需要縝密、合理設計臨床試驗方案并加以實施后才能給出令人信服的答案。

中藥藥物的研究，也不必拘泥于既有的《中藥新藥臨床研究指導原則》。由于近幾年我國藥物研究技術水平和認識水平有了突飛猛進的提高，指導原則已經遠遠不能滿足我國中藥藥物研究科學性的要求。另一方面，指導原則的撰寫模式局限了研究者的思路，不利于引導研究者以創新的思維、針對藥物自身特點進行個性化的臨床試驗方案設計。目前，我們對于中藥藥物的評價已經站在了更高的平臺。因此，研發人員應注意跳出上述指導原則的窠臼和束縛，以全新的觀念和視角來進行中藥藥物的開發和研究。

中藥具有有別于化學藥物的特點，對于中藥的臨床試驗設計，須以中藥本身特點為依據，廣開思路，大膽探索。因此，中藥的研究，可以中藥在臨床實際應用為基礎，針對適宜的觀察人群(如適宜的疾病階段、病情程度等)，給予適宜的給藥方法，研究適宜的給藥周期，選擇適宜的主要指標(如結局指標)等。

總之，一個好的藥物來自于好的設計和研究。說明書中所呈現的藥物使用方法以及療效依據均來自于臨床試驗設計及試驗結果。

5 中藥新藥研發需要臨床專業人員的全程、深入參與

若要作到以上幾點，需要臨床專業人員在較高水平上、全過程參與和介入。只有這樣，才有可能正確地把握中藥藥物研發的方向，盡可能防范風險，為后續研究平穩過渡以及最終臨床價值的確認提供最基本的保證。