子宮肌瘤發病易感基因與腎虛證相關性探討*

譚 蕾 張婷婷 上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院婦科(上海 200437)

子宮肌瘤是一種育齡期婦女的慢性病及常見病,發病受多種因素影響,除了激素刺激,為了更好的預防治療,對個體體質的差異性或者對疾病的易感性逐漸受到更多的關注。本文從防治疾病的目的出發,探討肌瘤發病的易感基因與中醫學中的腎虛證是否相關。

1 子宮肌瘤易感基因研究進展 腫瘤遺傳易感性最明顯的特征是家族史,腫瘤是一種常見病,所以腫瘤的家族聚集有可能是偶然現象,但隨著家族中腫瘤患者增加和發病年齡年輕化,易感性強度隨之增加。子宮肌瘤屬婦科良性腫瘤,其發病也有家族聚集現象。在家系調查中發現,子宮肌瘤患者的親代患子宮肌瘤的發生率約占 24.7%,高于正常人群的 2.2倍。美國流行病學調查結果顯示,母系家族有婦科腫瘤病史者可增加發生子宮肌瘤的危險,母系家族有婦科腫瘤病史與子宮肌瘤的發生的 OR為 2.85,提示子宮肌瘤存在家族遺傳的可能性[1]。

近年來國內外對子宮肌瘤的研究表明,子宮肌瘤的發生有賴于遺傳基因的改變。腫瘤遺傳易感染性受強易感性基因和弱易感性基因影響。腫瘤抑制基因的高外顯率突變,在受累家族成員的腫瘤等發病中起著關鍵作用,但累及人群較小,一般在 1%左右;弱易感性基因與常見散發性腫瘤發生相關,因而作用于較大的人群,在腫瘤強易感性基因引起的遺傳性癌綜合癥發生中,環境因素影響較小,而腫瘤弱易感性基因通過與相應環境因素的相互作用,決定了人群中腫瘤易感性的主要差異[2]。根據子宮肌瘤家族遺傳的臨床特點,可能與弱易感性基因有關。

單核苷酸多態性研究(SNP)揭示基因突變可導致疾病的易感性。 Jeon等在韓國 327例子宮肌瘤患者及197例正常對照婦女研究中發現 XRCC1第 399等位基因的多態性與子宮肌瘤發病危險性增加有關[3]。Denschlag等觀察了 132例子宮平滑肌瘤患者與 280例正常婦女,推測 p53基因 72位密碼子核苷酸多態性與子宮肌瘤的易感性相關[4]。

2 腎虛是肌瘤形成的重要病因病機 中醫近代研究,多數醫家認為“瘀血內停”是本病的關鍵。本病的形成,大多由外感六淫,或內傷七情,臟腑不和,妨礙血行,而致留滯血絡,久則成塊,牢固不移。其臨床證候夾雜寒凝、毒熱、氣滯、痰濕諸證。中醫發病學很重視人體的正氣,認為“正氣存內,邪不可干”。只有在人體正氣相對虛弱,抗邪無力的情況下,邪氣方能趁虛而入,使人體陰陽失調,臟腑經絡功能紊亂,發生疾病。人體正氣主要來源于元氣,元氣組成以腎所藏的精氣為主,依賴于腎中精氣所化生。《難經?三十六難》說:“命門者,原氣之所系也”明確指出元氣根于腎。

中醫治則注重治病求本,作為血瘀內停形成肌瘤的本質原因是腎虛,正氣不足。“腎主生殖”,外感六淫或內傷七情損傷腎中精氣。“沖任之本在于腎”,腎精虧損則沖任不足,經血調控乏力,運行失常,殘血瘀滯胞宮,日久成。齊聰等通過對該病的臨床癥狀、病因病機等綜合分析,認為子宮肌瘤病位在胞宮,病機是腎虛血瘀,其本為腎虛,其標為瘀血,本虛標實[5]。

3 腎虛證與基因相關性研究 按照分子生物學與生命的中心法則,其的任務就是從分子水平研究生命現象和疾病本質;基因型(DNA或基因)處于最原始和最本質的地位,主宰和制約表型(蛋白質→細胞→有機體)程序的發生發展。生命現象、疾病、中醫證候都可以從 DNA或基因水平的研究中獲得最本質的答案。

20世紀 90年代開始的功能基因組學和基因組序列變異的研究,拉開了人類基因組計劃(human genome Project)的序幕[6]。基因組序列出現變異是基因組在遺傳學上的基本特征之一,它是人類進化和適應環境的必然結果。對于任何兩個人來說,基因組序列有 99%是相同的,但是還有 1%的機會可能存在差異,并因此而造成人類在身材、體形、膚色及對疾病易感性和對藥物治療反應性等方面的千差萬別。正是基因多態性造就了人與人在疾病表型(clinical phenotype)上的個體差異性[7]。

中醫認為腎虛證的物質基礎是腎精虛損。《靈樞?本神篇》:“生之來 ,謂之精”,《素問》:“夫精者,生之本也”。中醫認為腎所藏之精源于父精母血的生殖之精,與生俱來,是構成胚胎發育的原始物質。腎精這一原始物質即先天之精,與現代醫學描述的遺傳物質(即基因組)具有一定的同一性。

朱榮華在論述從操縱子模型看命門(太極)理論時,強調指出腎陽的觀點是命門,它是生命的起點,表征著人體極早期的生命狀態。張仲景也認為命門有火候,稱為元陽,是主物之火。中醫理論中的這類認識與“操縱子”有極其相似之處。操縱子模型作為一個功能單位,是物質的,是 DNA的片段,基因的組合,但又是一個活的連環。由于操縱基因、結構基因等的連鎖,加上誘導物、阻遏物等的作用,產生了相互協調的種種變化,并朝著執行一定的功能方向發展,最終表現為一種活性或動力的性質,是現代分子遺傳學中理解基因調控轉錄的中心概念。而中醫命門(太極)的概念,是將系統的集中、功能物質的統一、信息生機的表現、生殖遺傳的本質、調控機制的存在熔于一爐,統一于命門(太極)模型之中,它符合生命科學的復雜性、統一性,符合科學理論的發展趨勢。其模型思想與現代遺傳學中的操縱子模型十分接近[8]。這為腎虛與基因的密切關系進一步提供了理論依據。

4 基因及腎虛對子宮肌瘤發病的影響 子宮肌瘤發病與許多細胞基因畸變有關,如移位、缺失,這種自發的染色體畸變可能影響這些肌瘤的發生和發展。常見的異常是 t(12,14)(q14-15、q23-24)。從同一病人的不同肌瘤可以看到不同的細胞基因亞型,結果認為肌瘤的發生與多基因遺傳可能有關。另外,顯示 7號染色體長臂物質缺失的研究認為,腫瘤抑制基因在控制肌瘤的進展中也可能扮演重要角色。

近年來由于生物芯片技術的日趨成熟,使人們可以一次性對子宮肌瘤和肌層組織表達差異基因進行大批量的測定,篩選與子宮肌瘤發病相關的基因,尋找子宮肌瘤發病易感基因。Aim等 cDNA芯片和蛋白凝膠電泳技術對 6對子宮肌瘤和肌層中差異表達轉錄子和蛋白組進行研究,篩選了 17000條基因,發現 21條表達上凋基因和 50條表達下調基因,此外還證實了 33種蛋白(17條上調和 l6條下凋)與 302種細胞突變相關。 Arslan等篩選了 22283條基因表達,與以前發表的關于基因表達的數據進行比較,發現 80條基因中14條過表達,66條降表達。篩選了 8條重要的基因:ADH1、 ATF3、 CRABP2、 CYR61、 DPT、 GRIA2、IGF2、M EST,這些基因在 5個不同的研究中被證實,提示子宮肌瘤的發生可能與某些關鍵基因的表達失調相關[9]。

目前對于子宮肌瘤在分子水平的發病機制尚未完全闡明,易感基因與子宮肌瘤相關性研究是子宮肌瘤研究的新方向,為醫學的發展提供了廣闊的前景。人們可以盡早認識到自己患子宮肌瘤的潛在性,故易感基因的研究,不僅有利于減少肌瘤發病機會,有助于肌瘤的診斷和及早發現,并實施有效的防治措施,做到疾病的早期預防。

遺傳基因賦予人體的僅僅是對包括子宮肌瘤在內的特應性疾病的易感性,這種易感性有著很大的個體差異,發病與否受到了環境等其他因素的影響和制約,腎虛患者,其稟賦變異失充,為肌瘤的發生埋下根源,氣滯、血瘀、痰濁、濕熱、寒邪可單獨或復合地作用于機體而致病,導致氣滯血瘀,瘀血積聚胞宮,日久而成癥瘕[10]。中醫所論的腎氣還涵蓋了人類機體免疫關系的整體正常功能,它泛指機體對各種病邪、致病源的抵御和免使健康受損的能力,它強調機體各部分的協調,以期合成發揮功能系統的整體優勢和作用。從中醫治療的基本原則—扶正祛邪來看,也是主要著眼于調節人體正常的功能狀態,增強機體的抗病能力,調動人體整體的防衛作用。因此,以此為原則所決定的處方用藥,標本兼顧,活血化瘀、軟堅散結的基礎上固本求源,注重補腎,就完全可能作用并改善人體的“先天不足”,發揮對子宮肌瘤的防治作用。

[1] Vikhlyaeva EM,Khodzhaeva ZS,Fantschenko ND,et al.Familial predisposition to uterine leiomyomas[J].Int J Gynaecol Obstet,1995,51(2):127.

[2] 薛開先.腫瘤遺傳易感性研究的進展 [J].癌變?畸變?突變,2004,116(1):61.

[3] JeonYT,Kim JW,ParkN H,e ta1.DNA repair geneXRCC1 Arg399Gln polymorphism isassociated with increased risk of uterine leiomyoma[J].Hum Reprod,2005,20(6):1586-9.

[4] Denschlag D,Bettendorf H,Watermann D,et a1.Polymorphism of the p53 tumor suppressor gene is associated with susceptibility to uterine leiomyoma [J].Fertil Steril,2005,84(1):162-6.

[5] 齊 聰,錢 貝斌 ,張勤華,等.補腎活血方治療子宮肌瘤 63例臨床觀察 [J].四川中醫,2003,21(5):45-46.

[6] 陳 竺,李 偉,俞 曼,等.人類基因組計劃的機遇和挑戰 [J].生命的化學,1998,18(5):5-17.

[7] 趙曉山,羅 仁,姜 勇,等.克隆腎虛證相關基因的思路與對策[J].現代中西醫結合雜志,2003,12(9):995-996.

[8] 朱榮華.命門 (太極 )理論與發生遺傳學 [J].南京中醫藥大學學報,1997,13(6):329-331.

[9] 李小花,歸綏琪.子宮肌瘤的分子遺傳學研究進展[J].生殖與避孕,2006,26(12):741-744.

[10] 沈仲理.子宮肌瘤患者必讀[M].上海:上海中醫藥大學出版社,1999:48-49.