表皮生長因子對創傷性鼓膜穿孔愈合的臨床研究

吳小洪,胡云星,楊 劍,樓正才

創傷性鼓膜穿孔的自然愈合一般需要1～3個月,如何縮短穿孔愈合時間是耳科學者一直探索的課題。動物實驗表明,局部應用生長因子可縮短豚鼠創傷性鼓膜穿孔的愈合時間[1]。本研究采用自然修復、單純貼片修復及表皮生長因子貼片修復治療創傷性鼓膜穿孔,探討表皮生長因子對人創傷性鼓膜穿孔愈合的影響。

1 資料與方法

1.1 納入條件 (1)年齡 20～55歲,掌拳擊傷、鞭炮傷鼓膜緊張部間接穿孔;(2)穿孔面積占鼓膜緊張部面積的 1/4～1/2;(3)傷后 1周內。

1.2 一般資料 選取 2008年 1月—2009年 7月符合納入條件的 90例創傷性鼓膜穿孔患者為研究對象,其中男 33例,女 57例;左耳 71例,右耳 19例。穿孔形態:橢圓形 24例、類圓形 23例、三角形 16例、腎形 15例、不規則形 12例。其中伴有耳鳴47例,聽力下降 38例,耳悶 51例。純音聽閾(PTA)(27±11)dB。

1.3 分組 按接診順序分為 A、B、C三組。A組 30例,其中男 9例,女 21例;年齡 21～43歲。B組 30例,其中男 13例,女 17例;年齡 20～55歲。 C組 30例,其中男 11例,女 19例;年齡 22～53歲。三組患者在男女比例、年齡分布有均衡性。

1.4 治療方法 A組:保持患耳干燥,待其自然愈合。B組:75%乙醇棉球消毒耳道,2%丁卡因鼓膜表面麻醉,內鏡下清除邊緣痂皮或血痂,外貼略大于穿孔面積涂有抗生素軟膏的明膠海綿,貼膜后氯霉素滴眼液滴耳,1次/d。C組:75%乙醇棉球消毒耳道,2%丁卡因鼓膜表面麻醉,內鏡下清除邊緣痂皮或血痂,外貼略大于穿孔面積浸有重組人表皮生長因子(rhEGF)衍生物滴眼劑(深圳市華生元基因工程發展有限公司,批準文號:國藥準字s20040006)及抗生素軟膏的明膠海綿,貼膜后繼續 rhEGF衍生物滴眼液滴耳,1次/d。

1.5 隨訪 定期隨訪,每周 2～3次,內鏡下觀察穿孔邊緣形態變化至穿孔愈合。B、C兩組觀察時取出明膠海綿并更換材料,忌水入耳內及擤鼻,B、C兩組口服抗生素預防感染,防止感冒。

1.6 統計學方法 采用 PEMS 3.1統計軟件進行統計學分析,計量資料采用(x±s)表示,采用 t檢驗;計數資料采用 χ2檢驗。以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組穿孔愈合率及愈合時間比較隨訪 2個月,A組 26例定期隨訪,B組 29例定期隨訪,C組 27例定期隨訪。三組穿孔愈合率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。三組穿孔愈合時間比較,差異有統計學意義(P＜0.05);其中 B組及 C組穿孔愈合時間較 A組均明顯縮短,差異有統計學意義(q值分別為 0.51和0.93,P＜0.05);B組與 C組穿孔愈合時間比較,差異無統計學意義(q=6.82,P＞0.05,見表1)。

表1 三組穿孔愈合率及愈合時間比較Table 1 Comparison of the healing rate and healing time in three groups

2.2 鼓膜愈合形態與聽力變化 A組愈合末期穿孔呈圓形或裂隙狀,愈合鼓膜形態同周圍鼓膜,PTA除 3例外均恢復正常。B、C兩組愈合末期穿孔呈圓形、裂隙狀及不規則,愈合鼓膜充血腫脹、形態增厚與正常鼓膜有明顯界限,3～7 d后恢復正常。愈合時 PTA(12±7)d B,10～30 d后聽力恢復正常。

3 討論

目前,創傷性鼓膜穿孔的修復方法主要采用自然愈合及各種材料貼膜修復。本研究結果表明,創傷性鼓膜穿孔患者經自然愈合、貼膜 +氯霉素滴眼液、貼膜 +rhEGF等修復,隨訪 2個月三組患者穿孔愈合率無明顯差異,但 B、C兩組穿孔愈合時間較 A組明顯縮短,而 B、C兩組穿孔愈合時間無明顯差異。由此可見,各種貼膜修復并不能提高穿孔愈合率,但可縮短穿孔愈合時間。此外,研究表明,創傷性鼓膜穿孔貼膜修復后局部應用表皮生長因子與氯霉素滴眼液對穿孔愈合時間無明顯影響。與國內外學者局部應用表皮生長因子明顯縮短創傷性鼓膜穿孔愈合時間,提高穿孔愈合率觀點不一致[1-2]。可能與不同學者選取對象、觀察時間及對照方法不同有關。表皮生長因子對鼓膜穿孔愈合的實驗研究主要局限于動物豚鼠鼓膜,受理化因素干擾較小,而人類鼓膜穿孔愈合受多種因素影響。臨床上學者采用自然愈合與表皮生長因子貼膜修復比較穿孔愈合,應進行不同材料貼膜對比才能客觀反映生長因子對穿孔愈合作用;臨床傾向貼膜 12～14 d后觀察穿孔愈合情況,但少數患者貼膜 7～10 d穿孔已愈合,因此難以精確估計穿孔愈合時間。

創傷性鼓膜穿孔貼膜對穿孔愈合影響可能與鼓膜生理特性有關,與局部應用生長因子無明顯關系。首先,鼓膜穿孔邊緣受貼補物刺激激發鼓膜生發中心血管形成活躍、多種生長因子合成加強致穿孔邊緣肉芽組織異常增生,肉芽含新生毛細血管及成纖維細胞,提供穿孔愈合的營養成分[3],使纖維層成纖維細胞增生加劇,新生血管數目增多,利于基質和膠原合成,促進纖維層愈合。其次,修飾明膠敷于創面,隨明膠降解進入創面肉芽,與組織中的促血管生成生長因子生理性結合,提高其促血管生成的療效[4],加速穿孔愈合。鼓膜鈣化及不良愈合穿孔患者由于鼓膜中央纖維層缺乏或薄弱,鼓膜微循環密度減少,貼膜后穿孔邊緣無肉芽組織增生[5]。此外,鼓膜穿孔愈合與其他部位創口愈合過程相反,主要依賴鼓膜上皮干細胞的增殖和移行縮小穿孔[6],并不是依賴穿孔邊緣細胞的增生愈合[1]。有學者認為上皮干細胞與創面肉芽組織的形成無直接關聯,肉芽組織的形成與表皮下組織本身的間充質干細胞或隨血液而來的基質干細胞的作用密不可分[7],鼓膜上皮干細胞主要位于鼓環及錘骨柄。近年來,已有學者報道 bFGF、表皮細胞生長因子等藥物均沒有改變鼓膜組織學愈合的過程[8-9],Anisur等[10]甚至認為胚胎干細胞對創傷性鼓膜穿孔愈合作用不大。再者,貼膜加速穿孔愈合時間可能與滴液及滲液至鼓室濕潤環境有關,1995年 Wingter[11]證實上皮細胞、成纖維細胞在濕潤環境下能快速增長,促進傷口愈合。

創傷性鼓膜穿孔貼膜愈合鼓膜早期形態較厚,與正常鼓膜有明顯界限,隨時間延長,新生鼓膜逐漸變薄與正常鼓膜相仿,原因可能為穿孔愈合過程鼓膜中央層成纖維細胞異常增生形成較多膠原纖維,穿孔愈合后鼓膜增生反應迅速減弱,增生組織重塑排列有序,鼓膜逐漸變薄接近正常[12],由此進一步提示穿孔邊緣肉芽增生與鼓膜中央纖維層纖維數量及局部血液供應密切相關。因此,臨床上不能片面強調表皮生長因子對創傷性鼓膜穿孔愈合作用,持久不愈的穿孔應注意局部及全身因素在穿孔愈合中的作用。但本組病例數較少,表皮生長因子對人類創傷性鼓膜穿孔的愈合作用有待大宗病例循證學依據和組織學檢查。

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11 Wingter GD.Formation of the scab and the rate of epithelialisation ofsuperficial wounds in the skin of the young domestic pig[J].Wound Care,1995,4(8):366-367.

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