雷尼替丁對冠心病患者介入術后雙重抗血小板治療所致消化道出血和血栓事件的影響

陳章強,洪 浪,王 洪,尹秋林,陸林祥,賴珩莉

經皮冠狀動脈介入 (percutaneous coronary intervention,PCI)是冠心病尤其是急性冠脈綜合征的有效治療方法。大量循證醫學的證據已顯示 PCI術后聯用氯比格雷和阿司匹林治療臨床明顯獲益,而抗血小板藥物最常見的副作用是對胃黏膜的損傷,可以導致胃出血,其發生率為 2.47%～15.00%,如果冠心病患者合并消化性潰瘍或胃黏膜糜爛,服用雙重抗血小板藥物后更易出現胃出血的風險[1-2],因此,2008年美國心臟病學會/美國胃腸病學會/美國心臟協會制定的指南建議對于接受雙重抗血小板治療的患者給予質子泵抑制劑 (proton pump inhibitor,PPI)以降低胃腸道的并發癥,如潰瘍和出血的風險。但最近基礎和臨床的觀察性研究顯示,PPI可降低氯比格雷對血小板聚集的抑制效應,增加主要心臟不良事件(MACE)的發生[3-5]。H2受體拮抗劑雷尼替丁不通過細胞色素 P450代謝,這種胃黏膜保護劑在冠心病患者 PCI術后是否影響氯比格雷和阿司匹林的抗血小板作用而增加心血管事件的發生目前尚無定論。本研究旨在探討雷尼替丁在預防 PCI術后雙重抗血小板藥物所致的消化道出血的作用及安全性,為 PCI術后臨床用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院心內科 2008年 4月—2009年 9月收治的 200例冠心病患者為研究對象,均符合 2000年歐洲心臟病協會制定的冠心病診斷標準[6],經冠狀動脈造影證實,并排除心力衰竭、慢性阻塞性肺病、嚴重瓣膜性心臟病、嚴重肝或腎功能不全、甲狀腺疾病、嚴重血液系統疾病及惡性腫瘤,獲得患者的知情同意并簽訂知情同意書。按隨機數字表將冠心病患者分為雷尼替丁治療組 (雷尼替丁組)100例和常規治療組 (常規組)100例。雷尼替丁組中男 66例,女 34例;平均年齡 (67.8±8.5)歲;病程 2～10年,平均 (7.2±2.5)年。其中穩定型心絞痛 (stable angina pectoris,SAP)26例,不穩定性心絞痛 (unstable angina pectoris,UAP)39例,急性心肌梗死 (acute myocardial infarction,AMI)35例。常規組中男 62例,女 38例;平均年齡 (66.9±8.8)歲;病程 2～10年,平均 (7.4±2.8)年;其中 SAP25例,UAP 41例,AMI 34例。兩組患者在性別、年齡、心絞痛類型、病程、血壓、血脂間差異均無統計學意義 (P＞0.05,見表 1),具有可比性。兩組服用負荷量的阿司匹林和氯比格雷的機會、抽血時間以及服藥時間完全一致。同時選擇健康體檢者 100例作為對照組,其血壓、血脂、血糖、肝腎功能、胸部 X線片和心電圖等檢查均正常,其中男 67例,女 33例;平均年齡 (65.7±6.5)歲,與冠心病組相比在性別、年齡構成上具有可比性。

表1 冠心病患者雷尼替丁組與常規組基本情況比較Table 1 The basic situation of ranitidine treatment group and conventional treatment group in patients with coronary heart disease

1.2 方法

1.2.1 冠脈造影及 PCI方法 兩組均采用經皮 seldinger穿刺法[7]選擇性冠狀動脈造影術 (coronary angiography,CAG),造影體位采用常規的蜘蛛位 (左前斜 50°+足位 25°)、肝位(右前斜 30°+足位 25°)、 右肩位 (右前斜 30°+頭位 25°)及左肩位 (左前斜 50°+頭位 25°),必要時加上頭位和足位。右冠狀動脈采用常規左前斜 50°,右前斜 30°。選用 2位有豐富經驗的介入醫生判斷,冠狀動脈病變以血管直徑狹窄≥50%為陽性,PCI患者植入雷帕霉素藥物洗脫支架 (上海微創公司或北京樂譜公司)。

1.2.2 用藥方法 常規組:即在 PCI術前按常規給予氯比格雷 75 mg/d和阿司匹林 100 mg/d至少 3 d,如果為急診 PCI即在術前給予負荷量氯比格雷 300 mg和阿司匹林 300 mg,如無禁忌證則 PCI術后常規治療 (如阿司匹林、氯比格雷、β-受體阻滯劑、他汀類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑等)12周。雷尼替丁組在常規治療的基礎上,加用雷尼替丁膠囊 2粒/次,2次/d,12周為 1個療程。治療 12周后兩組檢測血小板膜糖蛋白 (CD62p)、糖蛋白 (GP)Ⅱb/Ⅲa受體和纖維蛋白原 C(FIB-C)表達水平。

1.2.3 觀察項目與檢測方法 所有冠心病患者于 PCI術當天清晨及術后次日清晨 (術后 12～24 h以及治療 12周時)分別采集空腹肘靜脈血標本2 ml,健康體檢者僅采集清晨空腹肘靜脈血標本 2 ml,離心后測定以下指標。(1)血小板活化的測定方法:標本采取批量測定,用取流式細胞儀 (美國 MK-3公司)檢測血小板表面活性標志蛋白 CD62p和 GPⅡb/Ⅲa受體的表達水平 (試劑盒購自上海太陽生物技術公司),計算其陽性表達率 (%)。(2)FIB-C的測定:常規空腹采靜脈血,枸櫞酸鈉抗凝,分離血漿,采用散射比濁法測定 FIb-C的水平 (試劑盒購自美國貝克曼庫爾特公司,按說明書上方法操作)。(3)血小板聚集率:用電阻抗法 (impedance platelet aggregometry,IPA)檢測二磷酸腺苷 (ADP)誘導的血小板聚集率。(4)消化道出血和心血管事件的觀察:定期觀察大便隱血、嘔血及消化道癥狀,觀察急性心肌梗死、腦卒中、心源性猝死的發生率。

1.3 統計學方法 采用 SPSS 11.0統計軟件包進行統計學分析,計量資料采用 (x±s)表示,兩組計量資料間比較采用 t檢驗,兩組以上計量資料比較采用單因素方差分析 (one-Way ANOVA)。計數資料比較采用 χ2檢驗,以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 雷尼替丁對冠心病患者血漿 CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體和FIB-C水平的影響 冠心病患者雷尼替丁組和常規組血漿CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體、FIB-C水平均明顯高于對照組,差異有統計學意義 (F值分別為 3.85、4.75和 4.16,P＜0.01)。PCI術后即刻 CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體、FIB-C水平明顯高于 PCI術前,差異均有統計學意義 (F值分別為 2.62、3.85和 3.85,P＜0.05)。雷尼替丁組和常規組治療 12周后,CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體和 FIB-C的表達水平較 PCI后明顯下降 (t值為 4.55、6.47和 4.36,P＜0.01,見表 2),但兩組間差異無統計學意義 (t=0.54,P＞0.05)。

2.2 兩組 PCI術后血小板聚集率較 PCI術前有明顯下降 (t值分別為 1.96和 2.11,P＜0.05),但治療 12周后兩組間差異無統計學意義 (t=1.06,P=0.42,見表 3)。

表2 3組對象血漿 CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體和 FIB-C水平比較(x ±s)Table 2 Comparison of plasma levels of CD62p,GPⅡ b/Ⅲ a and FIB-Camong three groups objects

表3 常規組和雷尼替丁組血小板聚集率比較Table 3 comparison of conventional group and the ranitidine group on platelet aggregation

2.3 雷尼替丁對冠心病患者 PCI術后消化道出血和心血管事件的影響 常規組 8例出現消化道出血,其中有消化性潰瘍病史 3例,慢性糜爛性胃炎病史 2例,出現血栓事件 3例;而雷尼替丁組未出現消化道出血事件,而血栓栓塞事件也只有 3例,兩組消化道出血事件發生率比較,差異有統計學意義(χ2=6.38,P＜0.05),兩組心血管事件發生率比較,差異無統計學意義 (χ2=0.016,P＞0.05)。

3 討論

CD62p和 GPⅡb/Ⅲa受體為活化血小板膜糖蛋白,反映血小板活化的特征;纖維蛋白原屬于Ⅱ類肝臟急性相蛋白,是肝臟合成的血漿糖蛋白[8],在凝血酶作用下變成纖維蛋白,GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結合是多種因素引起血小板聚集的最后共同通路。另外,纖維蛋白原還引起血液黏度增高,血小板聚集性增強,促進冠脈內血栓的形成[9]。ADP誘導的血小板聚集率是反映血小板聚集程度和血栓形成的重要指標。PCI是冠心病尤其是急性冠脈綜合征有效的治療方法,PCI術后雙重抗血小板治療是必要的治療手段。根據 2008年歐洲冠心病介入指南,對于植入金屬裸支架 (BMS)患者,如果無禁忌證至少要聯用阿司匹林和氯比格雷一個月以上,而藥物支架 (DES)至少一年以上。但抗血小板藥物 (如阿司匹林)破壞胃黏膜屏障可能導致胃出血。PPI可以抑制 H+-Na+交換系統 (即質子泵)減少胃內 H+濃度、防止 H+內流,而達到保護胃黏膜作用。但最近基礎和臨床的觀察性研究提示[3-5],PPI雖然有效地預防冠心病患者雙重抗血小板藥物引起消化道出血的發生,但 PPI可降低氯比格雷對血小板聚集的抑制效應,增加心血管事件 (MACE)發生的風險,其可能機制是 PPI通過細胞色素 CYP2C19代謝的,而氯比格雷是只有通過 CYP2C19激活后才發揮作用,因此 PPI和氯比格雷聯用可能引起競爭性抑制而削弱氯比格雷的抗血小板作用,這樣有可能增加 PCI術后血栓事件的風險,如奧美拉唑和蘭索拉唑與氯比格雷同用有明顯的交互作用。因而冠心病患者 PCI術后常規使用 PPI臨床醫生有顧慮。有文獻報道,H2受體拮抗劑可以預防冠心病 PCI術后上消化道出血發生率[10-11]。從理論上分析,H2受體拮抗劑雷尼替丁可以阻斷 H2受體,防止 H+侵入胃黏膜破壞胃黏膜屏障而保護胃黏膜,預防阿司匹林等非甾體類藥物引起的胃出血。H2受體拮抗劑由于不通過細胞色素P450,不干擾氯比格雷的抗血小板活性[12]。因此 2009年以來美國藥品和食品管理局 (US-FDA)、歐盟藥品管理局(EMEA)和英國藥品和健康產品管理局 (MHRA)先后發表聲明,勸告臨床醫生對服用氯比格雷患者采用 PPI預防消化道出血時要對風險/收益比進行認真評估,盡量不用 PPI,可選擇 H2受體拮抗劑。雷尼替丁究竟能否既預防冠心病 PCI術后抗血小板藥物所導致的消化道出血,又不影響氯比格雷的抗血小板作用,而避免引起心肌梗死和其他血栓事件的發生,目前尚無文獻報道。本研究結果表明,冠心病患者血清 CD62p、GPⅡb/Ⅲa及血漿 FIB-C水平明顯高于健康對照組,介入術后冠心病組 CD62p、GPⅡb/Ⅲa及血漿 FIB-C水平也明顯高于 PCI術前,這與文獻報道一致[8],雷尼替丁組和常規組治療12周后以上活化指標和血小板聚集率均有顯著性下降,但兩組之間無明顯差異,血栓事件的發生率也未增加。本研究還表明,雷尼替丁組治療 12周后無胃出血的發生,而常規組出現8例胃出血,其中有 3例有消化性潰瘍病史,2例有慢性糜爛性胃炎病史,其發生率 8%,與雷尼替丁組相比差異明顯,部分結果與國外一些研究基本相符[4,10-11],這進一步表明,冠心病患者 PCI術后接受雙重抗血小板治療有可能誘發上消化道出血,尤其合并消化性潰瘍或慢性糜爛性胃炎情況下更容易出現,雷尼替丁可以預防 PCI術后消化道出血的發生,但沒有增加血小板活化和心血管事件的風險,因而認為,冠心病患者PCI后服用雷尼替丁預防消化道出血是有效且安全的,尤其對于合并消化性潰瘍或慢性糜爛性胃炎患者。由于本研究樣本量較少而且觀察時間較短,這有待于大樣本多中心更長時間的臨床研究來進一步證實。

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