吡格列酮對老年冠心病合并胰島素抵抗患者血漿纖溶酶原激活物抑制物 1及短期預后的影響

胡碩強,曹樹軍,俞小薇,李 寧

老年冠心病患者常合并胰島素抵抗 (IR)和纖溶活性降低,基礎和臨床研究表明胰島素抵抗和纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)水平升高是動脈粥樣硬化和冠心病的獨立危險因素,并能增加主要心臟不良事件 (major adverse cardiac events,MACE)發生率[1-2]。噻唑烷二酮類藥物 (TZD)是臨床常用的胰島素增敏劑,TZD對心血管有無保護作用目前仍存在爭議[3],本研究通過觀察吡格列酮對老年冠心病合并胰島素抵抗患者血漿 PAI-1水平及對近期預后的影響,為指導臨床早期應用 TZD控制心血管危險因素提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇 2007年 8月—2008年 12月在我院門診治療或住院治療的老年冠心病伴胰島素抵抗患者 76例,其中男 50例,女 26例,年齡 61～84歲,平均 (71.5±10.2)歲。冠心病診斷依據典型臨床表現或影像學檢查 [包括冠脈造影和冠脈 CT血管造影 (CTA)],其中穩定性心絞痛 19例,急性冠脈綜合征包括不穩定性心絞痛和急性心肌梗死 57例,患者均行口服葡萄糖耐量試驗 (OGTT試驗)且胰島素抵抗指數(HOMA-IR)＞2.8。排除左室射血分數 (LVEF)＜40%、糖尿病、急慢性感染、惡性腫瘤、血液系統疾病及肝、腎功能有明顯異常者。

1.2 方法 將76例患者按隨機數字表法分為吡格列酮組 (n=38)和對照組 (n=38),對照組給予基礎治療,吡格列酮組接受吡格列酮 (瑞彤,15 mg/d)+基礎治療。兩組基礎治療相同,給予腸溶阿司匹林、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類、β-受體阻滯劑、氯吡格雷、他汀類、硝酸酯類藥物和 PCI治療等。兩組均隨訪6個月,分別在治療前后檢測血漿 PAI-1活性、HOMA-IR,并記錄主要 MACE。PAI-1采用酶聯免疫吸附法 (ELISA)測定,血清空腹胰島素(FINS)采用放射免疫法測定。HOMA-IR:采用 HOMA(homeostasismodelassessment)模型計算 (即 HOMA-IR=FIN×FPG/22.5),HOMA-IR≥2.8者為抵抗 (模型按上海 2 217人的統計方法結果,引自臺灣陳燕如 《胰島素敏感性及抗性之測定法》)?？崭寡?(FPG)、總膽固醇 (TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)采用全自動生化分析儀測定,餐后 2 h血糖(2 hPG)測定采用葡萄糖氧化酶法。用藥期間用監測肝腎功和心肌酶等。

1.3 統計學方法 采用 SPSS 13.0統計軟件包進行統計分析。計量資料各指標若服從正態分布,用(x—±s)表示,非正態分布者取自然對數轉化為正態分布,組間比較采用 t檢驗,組內比較用配對 t檢驗。計數資料以率表示,采用 χ2檢驗。相關分析采用 Pearson直線相關分析。以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線臨床資料比較 兩組在年齡、性別構成、體質指數 (BMI)、冠心病類型、血壓、血糖、血脂、HOMA-IR、LVEF等方面比較,差異無統計學意義 (P＞0.05,見表 1),具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后血脂、血糖、空腹胰島素、HOMAIR、PAI-1的比較 與治療前相比,兩組患者治療后 TC、LDL-C均明顯降低,差異有統計學意義 (P＜0.05),但治療后兩組間 TC、LDL-C比較,差異無統計學意義 (P＞0.05)。與治療前及對照組治療后比較,吡格列酮組治療后 TG、2 hPG、FINS、HOMA-IR、PAI-1水平均顯著降低,HDLC水平顯著升高,差異有統計學意義 (P＜0.05,見表 2)。直線相關分析顯示,PAI-1下降幅度與 HOMA-IR、FINS下降幅度呈正相關 (r值分別為 0.59和 0.51,P值分別為 0.03和0.04)。

表 1 兩組基線臨床資料的比較Table 1 Comparison of baseline clinical data between two groups

2.3 兩組患者隨訪 6個月內 MACE發生情況比較 兩組患者均門診定期隨訪及電話隨訪 6個月,記錄患者一般情況和MACE事件,包括不穩定心絞痛、再次心肌梗死、再次血運重建、死亡等。吡格列酮組 MACE發生率明顯降低,差異有統計學意義 (P＜0.05,見表 3)。

表2 兩組患者治療前后血脂、血糖、FINS、HOMA-IR及PAI-1比較(x—±s)Table 2 Comparison of TG,TC,LDL-C,HDL-C,FPG,2hPG,FINS,HOMA-IR,PAI-1 between two groups

表 3 兩組患者主要心臟不良事件 (MACE)發生情況比較 (例)Table 3 Comparison of MACE between two groups

2.4 不良反應 吡格列酮組隨訪期間有 3例頭痛,4例轉氨酶輕度升高,5例輕度水腫,經對癥處理后能堅持服藥。

3 討論

TZD類藥物是臨床常用的胰島素增敏劑,其作用主要是通過激活過氧化物酶增殖體激活物受體 γ(PPAR-γ)提高細胞對胰島素作用的敏感性。目前大量臨床試驗已證明 TZD類藥物可改變糖尿病患者的 IR狀態,降低 TG水平,升高 HDL-C水平[4-7]。本研究也發現吡格列酮組治療 6個月后 2 hPG、FINS、HOMA-IR均顯著下降,同時 TG水平顯著降低,HDL-C水平顯著升高,其機制可能是吡格列酮激活脂肪細胞PPAR-γ受體,減少參與游離脂肪酸轉化和氧化的基因表達,影響脂肪細胞內的游離脂肪酸代謝,降低脂肪組織的脂肪分解[8]。

PAI-1是血漿纖溶系統的主要抑制物,是重要的心血管病危險因素,在冠心病伴高胰島素血癥患者動脈粥樣硬化的發生發展中起著重要的作用[9],PAI-1水平表達增加也是支架植入術后發生嚴重心血管事件的獨立危險因素[10]。PAI-1可與纖溶酶原激活物 (t-PA)和尿激酶結合,抑制纖溶活性。在血管腔表面存在著 t-PA和 PAI-1的動態平衡,這種平衡破壞導致血管局部纖溶蛋白分解的活性降低,使纖溶蛋白易于沉積,微血栓不斷形成、集聚形成血栓;PAI-1持續升高,使機體處于低纖溶狀態,導致纖溶蛋白網架形成,使成纖維細胞在其上聚集、增殖,釋放間質膠原,加速纖維化進程,促進動脈粥樣硬化的發生。實驗證明胰島素可通過 mRNA的誘導作用增加肝細胞合成及分泌 PAI-1,血漿 INS與 PAI-1活性、游離及總 PAI-1含量呈顯著正相關[11];多項研究也報道PAI-1水平與 IR、代謝綜合征、空腹胰島素水平、血脂、BMI和血壓等具有相關性[11-14]。本研究發現,與治療前及對照組治療后比較,吡格列酮治療 6個月后能顯著降低老年冠心病伴胰島素抵抗患者的 PAI-1水平,PAI-1下降幅度與 HOMA-IR、FINS下降幅度呈正相關。這表明吡格列酮可能通過改善胰島素抵抗以及由其引起的高胰島素血癥來降低 PAI-1水平,同時也提示 PAI-1水平增高是胰島素抵抗增加心血管風險的中間環節之一。

此外,本研究通過為期 6個月的隨訪發現,吡格列酮組MACE發生率顯著低于對照組,提示吡格列酮能改善老年冠心病伴 IR患者的短期預后,其機制可能與吡格列酮改善胰島素抵抗、降低 PAI-1活性有關。雖然 Nissen等[15]發表的 Meta研究稱羅格列酮會大幅度提高患者心血管方面原因導致心肌梗死的發生率和病死率,但 RECORD研究中期分析顯示羅格列酮、格列本脲和二甲雙胍 3組心血管事件的發生率無明顯差異。目前缺乏針對吡格列酮心血管效益/風險特定目的的前瞻性臨床試驗,最終確定吡格列酮、羅格列酮的心血管的安全性仍需要大規模的前瞻性臨床研究。

總之,在老年冠心病合并胰島素抵抗患者中應用吡格列酮不僅能夠顯著改善胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂,還能顯著降低PAI-1水平和改善此類患者的短期預后,提示其具有心血管保護作用。

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