抗氧化營養素對尿毒癥患者微炎癥狀態的影響

許敏玲,胡綺雯,丁德良

尿毒癥患者存在著以炎癥細胞因子輕度升高為特征的微炎癥狀態[1]。炎癥反應的程度與尿毒癥患者心血管事件的發生率和病死率密切相關[2]。而心血管病又是尿毒癥患者最主要的并發癥和首要的死亡原因。因此,積極控制尿毒癥患者的微炎癥狀態,對延緩動脈粥樣硬化,減少尿毒癥心血管病并發癥有一定意義。尿毒癥患者在血液透析時一些氨基酸會流失,再加上飲食攝入不足很容易發生營養不良和體內必需的維生素缺乏。例如,尿毒癥患者缺乏長鏈脂酰輔酶 A代謝的必需物質——左旋肉毒堿,有實驗研究提示左旋肉毒堿為有效的氧自由基清除劑,可通過抑制細胞內信號遞質活性氧的生成,減輕細胞微炎癥反應,從而保護血管內皮細胞[3]。此外,在食物的營養素中,如維生素中的維生素 A、胡蘿卜素及維生素 E、C和 K,氨基酸中的蛋氨酸、組氨酸和半胱氨酸,都具有抗氧化和清除自由基作用。因此,本研究探討補充左旋肉毒堿和維生素 C、E對尿毒癥患者微炎癥及其相關的心血管病并發癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在我院透析中心 2008年進行維持性血液透析治療的尿毒癥患者 50例,采用抽簽法將 50例尿毒癥患者隨機分為治療組和對照組 (各 25例)。治療組中男 12例,女 13例;平均年齡 (52.2±5.1)歲;平均透析時間 (23.6±14.7)個月;原發疾病為慢性腎小球腎炎 17例,高血壓腎病3例,糖尿病腎病 4例,多囊腎 1例。對照組中男 13例,女12例;平均年齡 (54.6±7.5)歲;平均透析時間 (30.0±22.3)個月;原發疾病為慢性腎小球腎炎 19例,高血壓腎病3例,糖尿病腎病 2例,梗阻性腎病 1例。入選患者近 3個月來無原發病活動,無急性感染、手術創傷,無嚴重心力衰竭、活動性肝病及腫瘤等合并癥發生。兩組患者均采用聚礬膜透析器,透析頻率為 2～3次 /周,每次 4 h。

1.2 方法 治療組患者于每次透析結束時用 20 ml 0.9%氯化鈉注射液加左卡尼汀 (即左旋肉毒堿)2 g/次,維生素 C 1 g/次,靜脈注射,并口服維生素 E 50 mg/d,療程為 3個月;對照組透析后即行常規用藥,未給予上述抗氧化劑治療。兩組治療期間常規用藥方案維持不變。

1.3 觀察指標 (1)常規生化指標檢測:在血液透析前抽取靜脈血,檢測常規生化指標:血紅蛋白 (Hb)、血清總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白 (LDL)和高密度脂蛋白 (HDL)。并采用 ELISA法檢測治療前后血清炎癥標志物 IL-6、TNF-α、CRP的水平,試劑盒購自上海森雄科技實業有限公司 (進口分裝,美國 R＆D公司生產)。研究還測定治療前后氧化應激的改變,使用脂質過氧化產物丙二醛(MDA)作為氧化應激的標志物,采用硫代硫巴比妥酸比色法測定,試劑盒購自南京建成生物工程研究所。(2)監測治療期間的臨床癥狀,如血壓、心率、心力衰竭、心律失常等;并進行心電圖、心臟彩超檢測。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者的炎癥因子及 MDA水平比較 本研究結果顯示,補充左卡尼汀和必要維生素治療后 CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前均有不同程度的下降,差異有統計學意義 (P＜0.05);血清脂質過氧化物 MDA水平較治療前也有明顯下降 (P＜0.05)。治療組與對照組比較,僅 TNF-α水平間差異有統計學意義 (P＜0.05),而 CRP、IL-6及 MDA水平間差異均無統計學意義 (P＞0.05,見表 1)。

2.2 治療前后兩組患者的血紅蛋白及血脂水平比較 治療后對照組和治療組患者的血紅蛋白水平均有提高,與治療前比較差異有統計學意義 (P＜0.05),但治療組與對照組比較血紅蛋白水平間差異無統計學意義 (P＞0.05)。血脂水平無論是治療前后組內比較,還是組間比較,差異均無統計學意義 (P＞0.05,見表 2)。

2.3 治療前后兩組患者心血管體征及心功能指標比較 治療后治療組患者的收縮壓、每分鐘心排血量 (CO)上升,與治療前比較,差異均有統計學意義 (P＜0.05)。治療前兩組患者的心率、收縮壓、CO、左室射血分數 (LVEF)、左室質量指數 (LVMI)、室間隔厚度 (LVST)間差異均無統計學意義(P＞0.05),治療后除 CO外,上述各指標組間比較差異仍無統計學意義 (P＞0.05,見表3)。

3 討論

有研究報道尿毒癥維持性血透治療患者普遍存在微炎癥狀態[1,4]。這種微炎癥狀態指非病原微生物感染引起的狀態,表現為循環系統中炎性蛋白、炎性細胞因子升高,如炎癥因子CRP、IL、TNF-α等增高。此外,尿毒癥患者由于代謝紊亂和透析的原因,抗氧化物質活性明顯降低,表現為紅細胞表面MDA含量的增加和谷胱甘肽的減少,而導致血管內皮細胞對氧化損傷敏感[5]。這種加重的氧化應激還可引起脂質過氧化或脂蛋白的變性,細胞膜也會遭受損害。氧化應激反應可激活血液中的中性粒細胞和單核細胞,活化補體系統,導致炎性蛋白和炎性細胞因子產生增加。腎功能減退致體內過度存留中小分子毒素以及蛋白質的修飾加速和被修飾蛋白質的清除障礙,導致微炎癥狀態的進一步加重。這種微炎癥狀態可造成尿毒癥患者心血管事件危險性增加,促進動脈硬化和血管鈣化,造成營養不良,加重貧血等;介導體內產生級聯炎癥反應,導致多器官、多組織損傷,嚴重影響患者的生活質量和生存率[6]。

抗氧化劑治療是控制微炎癥的有效策略,它能使細胞免受自由基的傷害。天然的抗氧化劑主要有維生素 C、維生素 E與胡蘿卜素。目前研究發現左卡尼汀、維生素 C、維生素 E等營養素具有降低慢性炎癥和氧化應激的作用[7]。左卡尼汀又稱維生素 BT,是一種特殊的氨基酸,主要從飲食中攝取或由賴氨酸和蛋氨酸生化合成。其主要功能是將長鏈脂肪酸運載進入線粒體,參與支鏈氨基酸代謝和脂肪酸過氧化反應,清除多余的脂肪酸,在氧化代謝和線粒體的能量產生和轉運中發揮重要作用。尿毒癥患者由于肉類和乳制品攝入不足,合成能力下降,透析清除等原因,易發生左卡尼汀缺乏,繼而影響線粒體內游離脂肪酸的氧化、在細胞質中聚集,不能進入三羧酸循環,引起能量缺乏,并產生細胞毒性作用[8]。因此,長期血液透析患者容易出現乏力、低血壓、肌痙攣、心律失常,甚至心力衰竭等[9]。用左卡尼汀等營養素治療后,血透患者血壓有顯著的升高,但與對照組比較無明顯差異,提示補充營養素本身對血壓影響較小。此外,本研究還發現左卡尼汀治療后,CO顯著增加,較對照組也明顯提高。其機制可能與左卡尼汀加強心肌細胞的能量代謝,使心搏出量增加,收縮壓增高。但研究中未發現治療前后心率以及心臟結構的變化。左卡尼汀等營養素的支持治療對心臟結構的遠期療效及心血管并發癥的干預作用,有待進一步研究。

本研究發現這些營養素的補給降低了患者炎癥反應蛋白和炎癥因子 (CRP、IL-6和 TNF-α)的表達,并且降低氧化應激標志物 MDA在血漿中的濃度。但與對照組比較,補充營養素后僅 TNF-α水平間差異有統計學意義。這提示尿毒癥維持性血透患者補充左卡尼汀等營養素治療能降低微炎癥和氧化應激反應,特別是對于 TNF-α有明顯的降低作用。此外,還能明顯提高 CO。研究顯示抗氧化劑可調節免疫及炎性遞質,并降低內毒素、清除氧自由基、抑制脂質過氧化反應、穩定細胞膜結構,從而保護血管內皮細胞,達到改善微循環的目的[10]。本研究還發現血透患者在常規治療或左卡尼汀補充治療后,血紅蛋白量均有顯著增高,但對脂類代謝,如 TC、TG、HDL、LDL均無明顯影響。既往報道顯示尿毒癥患者 TG、TC、LDL均有不同程度的升高,尤以 TG、LDL升高最顯著,而 HDL則降低[11]。脂代謝異常可參與微炎癥狀態的發生,并協同營養不良、貧血等因素導致尿毒癥患者心血管并發癥的發生。因此,多方位控制尿毒癥患者微炎癥、脂質代謝、營養不良等因素具有重要意義。抗氧化劑如左卡尼汀、維生素 C、維生素 E能有效降低尿毒癥患者的微炎癥反應,并可提高 CO,是尿毒癥治療的一項重要舉措。

表 1 治療前后兩組患者的炎癥因子及 MDA水平比較 ±s)Tab le 1 Comparison of the serum levels ofCRP,IL-6,TNF-αand MDA in two groups before and after treatment

表 1 治療前后兩組患者的炎癥因子及 MDA水平比較 ±s)Tab le 1 Comparison of the serum levels ofCRP,IL-6,TNF-αand MDA in two groups before and after treatment

注:與治療前比較,*P＜0.05

組別 例數 CRP(mg/L)治療前 治療后IL-6(ng/L)治療前 治療后TNF-α(pmol/L)治療前 治療后MDA(μmol/L)治療前 治療后治療組 25 4.5±1.4 3.8±1.3* 163±72 132±46* 21.2±4.9 18.5±4.9* 6.3±1.7 5.7±1.2*對照組 25 4.4±1.6 4.2±1.7 177±74 155±56 22.3±4.2 21.6±4.3 6.6±1.9 6.3±1.8 t值.240 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 0.412 1.250 0.678 1.587 0.802 2.381 0.471 1

表 2 治療前后兩組患者的血紅蛋白及血脂水平比較 ±s)Table 2 Comparison of the levels of hemoglobin and lipids in two groupsbefore and after treatment

表 2 治療前后兩組患者的血紅蛋白及血脂水平比較 ±s)Table 2 Comparison of the levels of hemoglobin and lipids in two groupsbefore and after treatment

注:與治療前比較,*P＜0.05

組別 例數 Hb(g/L)治療前 治療后TC(mmol/L)治療前 治療后TG(mmol/L)治療前 治療后HDL(mmol/L)治療前 治療后LDL(mmol/L)治療前 治療后治療組 25 67.5±9.3 74.3±11.5*5.74±1.39 6.22±1.47 1.79±0.81 1.57±0.89 1.21±0.43 1.42±0.66 3.03±0.75 2.93±0.84對照組 25 69.9±9.8 76.5±12.3*6.13±2.12 5.85±1.78 1.51±0.82 1.67±0.32 1.41±0.53 1.44±0.72 2.99±0.98 3.27±1.02 t值.287 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 0.888 0.653 0.769 0.801 1.215 0.529 1.465 0.102 0.162 1

表 3 治療前后兩組患者的心功能和心臟結構的變化 ±s)Table 3 Changes in the indexesof cardiac function and structure in two groups before and after treatment

表 3 治療前后兩組患者的心功能和心臟結構的變化 ±s)Table 3 Changes in the indexesof cardiac function and structure in two groups before and after treatment

注:與治療前比較,*P＜0.05;CO=心排血量,LVEF=左室射血分數,LVMI=左室重量指數,LVST=室間隔厚度

組別 例數治療前 治療后治療組 25 68±9 72±9 134±14 147±18* 3.56±0.54 3.84±0.62* 41.5±5.2 42.46±5.4 193±40 187±39 12.3±1.3 11.6±1.4對照組 25 74±8 73±6 136±16 140±15 3.63±0.67 3.48±0.56 42.63±4.8 41.54±4.9 189±41 201±41 11.9±1.0 11.8±0.9 t值.590 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 2.436 0.457 0.470 1.494 0.407 2.155 0.798 0.631 0.346 1.243 1.172 0

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