炎癥因子與胰島素抵抗及糖尿病亞臨床血管病變的關系研究

蔣曉真,鄒宇峰,顧 哲,江 泉,顧佩莉,朱震宏,徐凌燕

糖尿病大血管病變可分為有大血管受損的臨床血管病變和亞臨床血管病變。亞臨床血管病變是指尚無心、腦血管臨床表現的血管損害和結構改變,包括大動脈粥樣硬化、纖維性硬化、小動脈硬化和微循環障礙。近來研究表明,2型糖尿病(T2DM)和動脈粥樣硬化可能是同一種致病機制基礎上平行發展的并且與慢性炎癥反應相關的兩個疾病[1-2]。慢性炎癥學說認為,包括脂聯素 (adiponectin)、瘦素 (leptin)、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)在內的多種炎癥因子,不但具有調節自身和其他組織的功能,還與糖尿病的發生有關[3];另一方面,炎癥因子也可導致氧化應激、血管內皮功能紊亂、脂代謝紊亂等,直接或間接參與了大血管動脈粥樣硬化的發生和發展,引起糖尿病大血管動脈粥樣硬化。本研究旨在觀察 T2DM患者血清脂聯素、瘦素、TNF-α與胰島素抵抗及糖尿病亞臨床血管病變的關系,以便使高危患者從積極的預防中獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2008年6月—2009年 6月在本院內分泌科門診及住院部就診的199例 T2DM患者,年齡為 45～70歲,均符合 1999年 WHO的糖尿病診斷標準。均排除以下情況:心、腦、下肢等大血管疾病 (腦卒中、心肌梗死等),T2DM急性并發癥,惡性腫瘤,結締組織病,近期有創傷史,急、慢性感染,血液病,肝腎疾病,皮質醇增多癥、肢端肥大癥等可能導致糖代謝紊亂的內分泌疾病,使用過糖皮質激素等影響糖代謝的藥物及其他抗炎藥物。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 詳細詢問患者的年齡、病史、糖尿病病程和家族史等,并進行體檢。于清晨平靜狀態下測量身高、體質量、腰圍、臀圍,分別計算體質指數 (BMI)和腰臀比(WHR)。受檢者休息 10 min后測量其坐位血壓,取 2次測量的平均值。所有受檢查者在基礎狀態下普通飲食,禁食 8～12 h以上,于次日清晨空腹抽靜脈血,測定空腹血糖 (FPG)、空腹胰島素 (FINS)、糖化血紅蛋白 (HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇 (TC)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)等。

采用葡萄糖氧化酶法測定 FPG;采用化學發光法測定FINS;采用陽離子交換層析法測定 HbA1c;采用酶試劑法測定TG、TC;采用勻相測定法 (選擇性抑制法)測定 LDL-C;采用勻相測定法 (化學修飾酶法)測定 HDL-C。采用穩態模型評估法,以 FPG(mmol/L)及 FINS(μU/ml)來計算胰島素抵抗指數 (HOMA-IR),HOMA-IR=FINS×FPG/22.5,HOMA-IR越高,表示胰島素抵抗越嚴重。

1.2.2 炎癥因子檢測 在清晨空腹抽取靜脈血時,同時另留一管血,常規分離血清后立即放置于 -30℃密封冷凍保存待測。檢測前,血清需自然融化,期間不曾凍融。炎癥因子(脂聯素、瘦素及 TNF-α)檢測均采用雙抗體夾心 ABCELISA法,試劑盒購自上海森雄科技實業有限公司,板內變異系數 ＜10%,板間變異系數 ＜15%。均用美國伯樂公司 550型酶標儀測量,試驗操作及質量控制均嚴格按試劑盒說明書進行。

本文要點

●亞臨床血管病變是指尚無心、腦血管臨床表現的血管損害和結構改變,包括大動脈粥樣硬化、纖維性硬化、小動脈硬化和微循環障礙。

●糖尿病亞臨床血管病變者的脂聯素、高密度脂蛋白膽固醇水平低于無血管病變者;瘦素、收縮壓、頸動脈內膜中層厚度、空腹血糖、胰島素抵抗指數高于無血管病變者。

●糖尿病亞臨床血管病變者的頸動脈內膜中層厚度與血清腫瘤壞死因子 -α、瘦素水平呈正相關,與脂聯素水平呈負相關;胰島素抵抗指素與瘦素水平呈正相關,與脂聯素水平呈負相關。

●瘦素可能是 2型糖尿病患者亞臨床血管病變及胰島素抵抗的危險因素,脂聯素可能是糖尿病動脈粥樣硬化及胰島素抵抗的保護因子,腫瘤壞死因子 -α與胰島素抵抗無明顯相關性。

1.2.3 頸動脈多普勒超聲檢查 患者取臥位,頸部側伸 45°,用美國西門子公司 Sequoia全身彩超儀,4～6 MHz高分辨率探頭,由同一檢查者進行操作。測定雙側頸動脈起始部至頸總動脈分叉 1 cm處最大的頸動脈內膜中層厚度 (IMT),取兩側IMT平均值。以血管壁光滑,IMT＜0.9 mm為正常;0.9 mm≤IMT＜1.3 mm為內膜中層增厚;局部隆起粗糙,向管腔突出或厚度≥1.3 mm定義為斑塊。本研究將 IMT≥0.9mm者劃分為亞臨床血管病變組 (A組,110例),IMT＜0.9 mm者作為無血管病變組 (B組,89例)。

1.3 統計學方法 采用 SPSS 14.0統計軟件進行統計學檢驗。計量資料以±s)表示,經過正態分布檢驗和方差齊性檢驗后,兩組均數間比較采用單因素方差分析。相關性分析采用偏相關性分析法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料比較 A組患者腰臀比、收縮壓、IMT、FPG、HOMA-IR均顯著高于 B組,差異有統計學意義 (P＜0.05,見表 1)。

表 1 A、B兩組患者臨床資料比較Tab le 1 The comparison of clinical parameters between group A and group B

2.2 炎癥因子水平比較 A組患者血清 TNF-α、脂聯素、瘦素水平分別為 (0.44±0.13)pg/ml、 (2.76±1.25)mmol/L和 (0.85±0.44)mmol/L,B組分別為 (0.38±0.12)pg/Ml、 (3.06±1.40)mmol/L和 (0.62±0.36)mmol/L,兩組患者血清脂聯素、瘦素水平間差異有統計學意義 (F值分別為5.002和 4.002,P＜0.05),而血清 TNF-α水平間差異無統計學意義 (F=2.553,P＞0.05)。

2.3 亞臨床血管病變患者的 HOMA-IR、IMT與各變量的相關性分析 在校正了可能的干擾因素 (年齡、糖尿病病程、體質指數、腰臀比、TG、TC、LDL-C、HDL-C)后,分別以 HOMA-IR、IMT為因變量,以 TNF-α、脂聯素、瘦素為自變量,進行偏相關分析。結果顯示,A組患者 IMT與血清TNF-α、瘦素水平呈正相關 (r=0.134,P=0.041;r=0.213,P=0.011),與脂聯素水平呈負相關 (r=-0.166,P=0.044);HOMA-IR與瘦素水平呈正相關 (r=0.161,P=0.038),與脂聯素水平呈負相關 (r=-0.373,P=0.033)。

3 討論

為了預防糖尿病大血管病變引起的嚴重不良后果,更合理的早期治療目標應該針對糖尿病亞臨床血管病變。動脈內膜增厚是糖尿病亞臨床血管病變的一個早期標志,與大血管病變的發生具有良好的相關性。采用二維超聲技術測定 IMT是診斷早期動脈粥樣硬化的一個較好的直觀性、非侵入性定量指標。

脂聯素是脂肪組織產生的膠原樣蛋白質,與 T2DM、糖尿病大血管病變的發生、發展密切相關[4]。血漿脂聯素水平在冠心病及其他大血管病變患者中明顯降低[5],與心血管病變密切相關。脂聯素基因位于 3q27,這個部位也是 T2DM的易感位點[6]。脂聯素及其受體的基因變異與胰島素抵抗的發生存在一定的聯系。脂聯素在一定程度上是一種依賴于糖濃度的胰島素促泌劑,它通過抑制胰島在低糖環境下的胰島素分泌而起到對胰島 β細胞的保護作用[7]。脂聯素與胰島素有相似的靶組織,流行病學調查發現血漿脂聯素水平降低是胰島素抵抗、糖代謝障礙以及 T2DM發生的獨立預測因素[8]。本研究結果顯示:糖尿病亞臨床血管病變患者血清脂聯素水平顯著低于無血管病變的 T2DM患者,且脂聯素水平與 HOMA-IR、IMT均呈負相關,表明隨著血清脂聯素水平的下降,T2DM患者的HOMA-IR、IMT逐漸升高,提示血管內壁微小炎癥可能已形成、炎性遞質被激活、產生胰島素抵抗,這與國外研究結果[9]一致。脂聯素水平的降低與胰島素抵抗平行,其可能作用機制為:增加脂肪氧化,直接促進胰島素受體及受體后水平的信號傳導,抑制糖異生及脂肪組織 TNF-α信號傳導等[10-11]。

瘦素是脂肪組織來源的另一種炎癥因子,其水平與胰島素抵抗和心血管疾病發病率顯著相關[12],同時瘦素功能紊亂與糖尿病發病密切相關,本研究也證實了這一觀點:T2DM亞臨床血管病變患者血清瘦素水平顯著高于無血管病變的 T2DM患者,而且該組患者的瘦素水平與 IMT、HOMA-IR均呈正相關,提示瘦素可以作為糖尿病亞臨床血管病變及胰島素抵抗的一個預測指標,與國內外報道結果[13-14]一致。瘦素引起血糖升高的機制可能為:使游離脂肪酸水平升高,進而產生胰島素抵抗;導致胰島 β細胞去極化,促進胰島素的分泌,正常反饋機制被破壞,導致高胰島素血癥和胰島素抵抗;對體內糖代謝的主要器官肝臟、肌肉、脂肪組織等有特異性,包括葡萄糖轉運、脂肪分解、糖原合成等,可影響神經元葡萄糖轉運因子-4易位,下調其 mRNA和蛋白質的表達,抑制葡萄糖攝取,導致外周組織的胰島素抵抗[15-16]。

TNF-α是激活的單核巨噬細胞分泌的細胞因子,一直被認為是一種潛在的致纖維因子,在炎癥急性期和動脈粥樣硬化過程中起著十分重要的作用。本研究結果顯示,糖尿病亞臨床血管病變患者血清 TNF-α水平與 IMT呈正相關,提示 TNF-α水平增加提高了糖尿病患者亞臨床血管病變發生的風險。研究報道 TNF-α可通過各種途徑導致糖尿病患者胰島素抵抗的發生,可能的機制為:促進胰島 β細胞的一氧化氮生成和細胞凋亡,引起 β細胞選擇性地破壞;誘導葡萄糖轉運蛋白 -4基因的轉錄活性,抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性,導致胰島素受體跨膜信號障礙,使受體后信號傳遞障礙,產生胰島素抵抗;胰島素因子與胰島素抵抗呈負相關,TNF-α可使胰島素因子生物合成減少,繼而產生胰島素抵抗[17-18]。但本研究卻發現糖尿病亞臨床血管病變患者血清 TNF-α水平與無血管病變的患者無顯著差異,并且 TNF-α水平與 HOMA-IR無相關性,這與 Ohya等[19]的報道一致。

總之,瘦素可能是 T2DM患者亞臨床血管病變及胰島素抵抗的危險因素,脂聯素可能是糖尿病動脈粥樣硬化及胰島素抵抗的保護因子,而 TNF-α與胰島素抵抗無明顯相關性。因此,采取措施改善上述炎癥因子的分泌模式有望成為干預T2DM患者早期動脈粥樣硬化進程的新靶點,為延緩和預防糖尿病大血管病變、減輕胰島素抵抗提供新的治療手段和方法。

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