中國人群頸動(dòng)脈粥樣硬化與腦梗死復(fù)發(fā)關(guān)系的 Meta分析

王占強(qiáng),李葉丹,李春宇,張極星,王全才,賈春紅,張 鴻

腦卒中是急性腦循環(huán)障礙迅速導(dǎo)致局限性或者彌漫性腦功能缺損的臨床事件[1]。我國現(xiàn)有腦卒中患者 750萬,每年新發(fā)250萬。每年因腦卒中而死亡者約 150萬[2]。約 1/3的腦血管病患者在 5年內(nèi)可能復(fù)發(fā),再發(fā)1次者占 74%,再發(fā) 2次者占21%[3]。約 3/4的存活者勞動(dòng)能力不同程度喪失,其中重度殘疾者約占 40%[4]。我國是缺血性腦卒中再發(fā)率較高的國家之一,腦卒中再發(fā)患者的殘疾率和病死率與初發(fā)患者相比呈倍增趨勢(shì)[5]。在我國城市居民中腦血管病死亡率占全部死因的21.23%,在全死因順位中排第 2位[6],越來越成為威脅人類健康的殺手。我國每年因該病支付 200億元人民幣,給國家和眾多家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7],其防治任務(wù)緊迫而艱巨。腦卒中急性期的治療只能在一定程度上降低腦卒中的死亡率和殘疾率,不能減少腦卒中再發(fā),而通過預(yù)防可有效減少腦卒中新發(fā)和復(fù)發(fā),從而降低腦卒中所致的死亡率和殘疾率,減輕腦卒中的疾病負(fù)擔(dān)[8]。腦卒中的預(yù)防主要針對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合預(yù)防,以預(yù)防腦卒中的發(fā)生、再發(fā)的全部過程,而找到卒中再發(fā)的危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。

頸內(nèi)動(dòng)脈負(fù)責(zé)大腦半球近 2/3腦組織的血液供應(yīng),而且頸內(nèi)動(dòng)脈脫落的栓子幾乎全部進(jìn)入顱內(nèi),因此頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊一直是研究缺血性腦卒中的重點(diǎn)。國外的研究結(jié)果表明,嚴(yán)重頸動(dòng)脈粥樣硬化的腦梗死患者即使在藥物的干預(yù)下,復(fù)發(fā)率仍為 15%～20%[9],提示頸動(dòng)脈粥樣硬化在腦梗死復(fù)發(fā)中可能發(fā)揮重要作用。頸動(dòng)脈粥樣硬化通過斑塊脫落 (特別是軟斑及混合斑)或斑塊不斷擴(kuò)大,直接阻塞血管[10],從而造成同側(cè)頸動(dòng)脈系統(tǒng)供血區(qū)發(fā)生缺血性腦卒中[11-12]。有學(xué)者通過經(jīng)顱多普勒監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)腦梗死患者的確有微栓子流經(jīng)腦動(dòng)脈系統(tǒng)[13]。目前已經(jīng)確定高血壓、心臟病、糖尿病、短暫性腦缺血發(fā)作及頸動(dòng)脈狹窄是腦梗死復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素[14]。本文采用 Meta分析方法綜合評(píng)價(jià)中國人頸動(dòng)脈粥樣硬化與腦梗死復(fù)發(fā)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 檢索文獻(xiàn) 外文檢索 Embase,Medline,Cochrane Library,Google數(shù)據(jù)庫,主要檢索詞為:Atherosclerosis,Carotid arteries,Carotid,Cerebral infarction,Cerebral ischemia,Recurrence,Second prevention。中文聯(lián)合檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫,主要檢索詞為:腦梗塞、腦梗死、復(fù)發(fā)、缺血性腦卒中、頸動(dòng)脈粥樣硬化。檢索年限1999年 1月—2009年 7月,無語種限制,研究對(duì)象為中國人。同時(shí)采用手工檢索及文獻(xiàn)追溯的方法以確保查全,所查文獻(xiàn)包括期刊、會(huì)議文章匯編及研究生論文。為了擴(kuò)大檢索范圍,使用了 “related articles”功能。綜述了所有的摘要、研究和引用文獻(xiàn) (研究對(duì)象仍為中國人)。

1.2 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及自身前后對(duì)照試驗(yàn)。(2)研究對(duì)象為確診的腦梗死病例。腦梗死的診斷符合第四屆全國腦血管病會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn),均經(jīng)顱腦 CT或磁共振成像 (MRI)證實(shí)。復(fù)發(fā)組符合腦梗死復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn):癥狀、體征在初次發(fā)病后 1個(gè)月以上再次加重;出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損癥狀、體征;經(jīng)顱腦 CT或 MRI掃描證實(shí)有新病灶。排除年齡≥80歲,心源性腦栓塞,出血性腦血管病,瘤卒中,伴嚴(yán)重的心、肝腎疾病者。(3)當(dāng)同一個(gè)機(jī)構(gòu)的 2個(gè)研究報(bào)道了相似隨訪區(qū)間的相同目標(biāo)結(jié)果時(shí),納入質(zhì)量更好或信息更全面的報(bào)道。 (4)聯(lián)系第一作者以澄清分歧。(5)如果研究沒有報(bào)道目標(biāo)結(jié)果,或不可能從發(fā)表的結(jié)果中計(jì)算出目標(biāo)結(jié)果,將被剔除。

1.3 納入試驗(yàn)的篩選 由 5名評(píng)價(jià)員 (王占強(qiáng),李葉丹,張極星,賈春紅,王全才)獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要,在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后,對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文,以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn),而后交叉核對(duì),意見不一致時(shí),請(qǐng)求張鴻教授通過討論決定是否納入。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用改良的 Jadad量表 (1～3分為低質(zhì)量,4～7分為高質(zhì)量)評(píng)價(jià)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量。(1)選擇性偏倚的防止:隨機(jī)是否完全,分配隱藏是否完全。 (2)實(shí)施偏倚的防止:患者和研究者是否采用盲法。(3)損耗偏倚的防止:退出和失訪是否完全描述,是否采用意向治療(ITT)分析。(4)測(cè)量偏倚的防止:評(píng)價(jià)員是否采用盲法。

1.5 Meta分析方法 采用 RevMan 4.2軟件進(jìn)行 Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度 (RR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量;計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差 (WMD),各效應(yīng)量均以 95%CI表示。首先用 χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),當(dāng)組內(nèi)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí) (P≥0.1,I2≤50%)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (P＜0.1,I2＞50%),先分析異質(zhì)性來源,確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。但如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性,則不進(jìn)行合并,只對(duì)其進(jìn)行描述性的定性分析。對(duì)研究方法學(xué)質(zhì)量不同導(dǎo)致的異質(zhì)性,進(jìn)行敏感性分析,剔除方法學(xué)評(píng)分較低的研究后對(duì) Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 共檢索到 116篇文獻(xiàn) 手工檢索未檢出相關(guān)文獻(xiàn)。閱讀文題和摘要排除相同和無關(guān)的文獻(xiàn)后,納入 14篇文獻(xiàn),均為中文文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文,最后僅有 9篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)。9篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),總例數(shù)為 2 057例,9篇均為低質(zhì)量研究 (Jadad量表評(píng)分為 1～2分)。9篇文獻(xiàn)均未描述分配隱藏或分配隱藏不清楚,全部文獻(xiàn)無退出與失訪情況,未進(jìn)行意向治療分析 (見表 1)。

2.2 Meta分析結(jié)果 這 9項(xiàng)研究比較了頸動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)腦梗死復(fù)發(fā)的影響。這些研究包括 2 057例研究對(duì)象,其中復(fù)發(fā)組 1 010例,首發(fā)組 1 047例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析 (P=0.008,I2=61.1%,見圖1),仍有異質(zhì)性,故去除質(zhì)量比較差的文章后進(jìn)行 Meta分析 (P=0.14,I2=35.8%,見圖 2),結(jié)果表明,復(fù)發(fā)組和首發(fā)組之間頸動(dòng)脈粥樣硬化的差異仍有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

近年來的研究表明,頸動(dòng)脈粥樣硬化的程度和斑塊的性質(zhì)能反映腦血管病變是否處于高危狀態(tài),對(duì)病變的發(fā)展有一定的預(yù)測(cè)作用[23]。頸動(dòng)脈粥樣硬化是全身動(dòng)脈硬化的重要組成部分,作為進(jìn)展性動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志的纖維斑塊在 25～40歲時(shí)即可在頸動(dòng)脈出現(xiàn)[24],所以應(yīng)該引起臨床重視。中國香港中文大學(xué)的一項(xiàng)研究結(jié)果提示,彌散加權(quán)成像上的腦損害是血流中微栓子的結(jié)果,這也是造成腦梗死容易復(fù)發(fā)的原因,微栓子來自頸動(dòng)脈斑塊的可能性最大[25-26]。

3.1 研究質(zhì)量小結(jié) 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的 9個(gè)研究均有明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn),9個(gè)研究都描述了隨機(jī)方法,但是均沒有分配隱藏和評(píng)價(jià)者盲法,9個(gè)研究均報(bào)道無失訪病例。因而納入研究存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的中 (高)度可能性。由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了 1篇低質(zhì)量文獻(xiàn)[15],故剔除這篇文獻(xiàn)后進(jìn)行了敏感性分析,敏感性分析后得出了同樣的結(jié)果。

表 1 入選文獻(xiàn)情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1 The literaturesand their quality evaluation

圖 1 頸動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)腦梗死復(fù)發(fā)的影響Figure 1 Effect of carotid atherosclerosis on cerebral infarct recurrence

圖 2 頸動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)腦梗死復(fù)發(fā)的影響及敏感性分析Figure 2 Effect of carotid atherosclerosison cerebral infarct recurrence and sensitivity analysis

3.2 局限性 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的9個(gè)研究方法學(xué)質(zhì)量均不高。9個(gè)研究?jī)H包括2 057例患者,統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能可能不足。因此,結(jié)論需謹(jǐn)慎對(duì)待。當(dāng)有新的大樣本研究出現(xiàn)時(shí),Meta分析結(jié)果可能會(huì)改變,使各研究間存在一定的臨床異質(zhì)性,可能影響Meta分析的強(qiáng)度和結(jié)論外推性。

3.3 對(duì)未來研究的啟示 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的 9個(gè)研究中,均為復(fù)發(fā)腦梗死和首發(fā)腦梗死的比較,相對(duì)來說比較有說服力,但是對(duì)于復(fù)發(fā)腦梗死的患者初發(fā)時(shí)采取什么樣的治療情況不明。同時(shí)在臨床工作中對(duì)許多指標(biāo)的收集具有較大困難,如復(fù)查頸動(dòng)脈彩超、復(fù)查顱腦 CT。上述指標(biāo)是反映臨床治療效果的重要指標(biāo)之一,因此,在臨床研究中應(yīng)選擇統(tǒng)一的測(cè)量指標(biāo)。在方法學(xué)方面,應(yīng)正確使用隨機(jī)分配、分配隱藏、盲法,并詳細(xì)報(bào)告退出失訪情況,有退出失訪時(shí)應(yīng)使用 ITT分析。目前需要進(jìn)一步開展設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),特別是大樣本多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來解答相關(guān)臨床問題。

根據(jù)目前美國心臟學(xué)會(huì) (AHA)的最新指南建議,頸動(dòng)脈狹窄為 50%～99%的有癥狀患者,可進(jìn)行頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)或頸動(dòng)脈支架置入術(shù) (CAS)血運(yùn)重建治療,但無論是否實(shí)施血運(yùn)重建,患者均需接受最佳藥物治療,包括糾正動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素和抗血小板治療[27]。綜上所述,本研究對(duì)目前已完成的 9個(gè)頸動(dòng)脈粥樣硬化與腦梗死復(fù)發(fā)關(guān)系的相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)行了 Meta分析,得出以下結(jié)論:目前的研究證實(shí)中國人群頸動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死復(fù)發(fā)存在關(guān)系。但是仍需大量大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)來驗(yàn)證。

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