經顱磁刺激技術在大腦語言優勢半球定側中的價值

孫 紅,付 偉,王玉平

癲癇外科手術要求在徹底切除致癇灶的同時,最大限度地保留患者的語言功能區等大腦重要功能區。目前,國際上多數癲癇中心已不再應用 Wada試驗,而傾向于用無創或微創手段進行語言功能區的術前定位評估[1]。我院利用高頻、閾上強度的重復經顱磁刺激 (rTMS)對 7例難治性癲癇患者進行術前評估,初步探討 rTMS對大腦語言優勢半球定側的可靠程度,預測術后發生語言功能障礙的風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2006年 10月—2009年 2月在首都醫科大學宣武醫院神經科病房接受術前評估的 6例擬行左側大腦半球切除術和 1例右側腦動靜脈畸形 (AVM)致癇灶切除術的難治性癲癇患者為研究對象。7例患者術前均無失語和構音障礙,且智能良好,均能配合檢查。本研究的實驗設計和實施方案已申請并獲醫院臨床研究倫理委員會的批準。所有患者及其家屬對術前臨床檢查評估的必要性和可能的風險性理解并簽署了知情同意書。7例患者的臨床資料見表 1。

表 1 7例難治性癲癇患者的臨床資料Tab le 1 The clinicaldata of 7 patients with refractory epilepsy

1.2 方法

1.2.1 rTMS方法 應用 Magstim Super Rapid stimulator磁刺激器 (Magstim Co.,Dyfed,UK)進行測定,該磁刺激器配有“8”字形風冷線圈,外徑為 87 mm,最大輸出強度為 2.0 Tesla。刺激頻率為 20Hz。刺激強度:以每位患者各自的靜息運動閾值 (resting motor threshold,RMT)作為基線開始,每次增加的幅度為各自 RMT的 20%,連續增加 3次至4個脈沖串,最高刺激強度不超過磁刺激器最大輸出強度的 85%。個別患者若刺激后有明顯不適感或近期發作非常頻繁,應適當降低最高刺激強度至最大輸出強度的 80%,以降低癲癇發作的風險。刺激時間:每個脈沖串的時限為 2 s;每個刺激序列中刺激串的間隔時間為 15 s。刺激靶點:按國際腦電 10/20電極安裝系統,確定每側大腦半球的刺激范圍為 F3(F4)、C3(C4)、P3(P4)、T5(T6)、T3(T4)、F7(F8)連線之間包含的范圍,刺激位點的間距為 1 cm。檢查室里常規備有負壓吸引、吸氧管道、地西泮、魯米那及心肺復蘇藥物等,以處理可能發生的癲癇發作及其他意外情況。

具體步驟:(1)測量 RMT:以磁刺激線圈單脈沖刺激健側相應皮質的運動代表區 (Cz前 2 cm向健側旁開約 3 cm處),在對側上肢的第一骨間背側肌記錄表面肌電圖,10次刺激中至少出現 5次 ＞50μV的復合肌肉動作電位時所用的最小刺激強度,即此時刺激器顯示的輸出百分比,測得該患者的RMT。(2)確定刺激靶點:常規頭部備皮,在雙側半球的頭皮上分別用紅色麥克筆在刺激范圍內按照國際腦電圖 10/20系統確定的位點 F3(4)-C3(4)-P3(4)-T5(6)-T3(4)-F7(8)做標記,在此范圍內,每間隔 1 cm標記一個刺激點。 (3)設定刺激強度:從 RMT開始,每次增加 RMT的 20%刺激強度,在刺激器內預設置一個含 4個脈沖串的刺激序列;脈沖串間的刺激時間間隔和刺激頻率不變,只增加刺激強度。(4)實施刺激程序:將刺激線圈平面切線位放置于頭皮上相應的刺激靶點,線圈手柄朝向枕側,在開始每一個刺激序列的前 5 s,讓患者從 “1”開始數數字,刺激停止 5 s后終止數數字,每個刺激脈沖串間隔 15 s。(5)記錄 rTMS對言語輸出的影響:rTMS對言語輸出的影響分為 3級,即無影響、言語含糊不清、完全停頓。重點記錄刺激后出現言語含糊不清和言語停頓的情況。一旦出現言語障礙,立即標記刺激位點和所用刺激強度,并在相應位點再重復至少 2次,以確認其較好的重復性。

1.2.2 手術方法 在 6例大腦半球萎縮的患者中,有 4例在全麻下接受改良的大腦半球切除術,均行左額顳頂開顱,術中行皮質腦電圖 (ECoG)監測。切除范圍及方法:切開胼胝體,保留基底核,沿側腦室邊界將半球切除,補切海馬、杏仁核、海馬旁回等結構。另 1例右顳 AVM患者在全麻下接受右額顳開顱,右前顳葉切除術加顱骨修補術。

2 結果

2.1 rTMS對言語輸出的影響 7例患者均能被 rTMS誘導出言語停頓,其中有 5例接受手術治療;1例患者 (患者 3)rTMS評估顯示,在患者數數字時磁刺激左半球的相應區域時出現言語不清直至言語中斷,提示其語言功能區位于患側(左),即擬切除側,故放棄手術;1例患者 (患者 4)rTMS評估結果顯示,刺激雙側半球相應區域均有言語中斷,但以刺激右側為著,提示雙側半球可能均執行其語言功能,且主要位于萎縮半球的對側 (右側),但是由于運動誘發電位的評估結果顯示肢體運動功能分別由雙側大腦半球交叉支配,提示半球切除術后出現明顯運動功能障礙的可能性較大,故對此例患者亦放棄手術。每例患者的具體評估結果見圖 1～7,淺黑點表示刺激該位點可出現瞬間的言語含糊不清;黑點表示刺激該位點時可誘導出言語完全中斷。

2.2 手術效果

2.2.1 患者 1在刺激其右側半球 T4和 F8之間的上方區域(見圖1)時,出現數數字中斷,持續 2～3 s后恢復正常;刺激其左側半球相應區域未見自發言語中斷或言語不流利。評估后患者接受左側大腦半球切除術,術后隨訪 8個月,語言功能同術前。

2.2.2 患者 2在刺激其右側半球 T4和 F8之間的區域及近 T4后上方的區域 (見圖2)時,出現言語中斷;刺激其左側半球相應區域時言語不受干擾。評估后接受左側大腦半球切除術,術后隨訪 7個月,語言功能同術前。

2.2.3 患者 3在刺激其左側半球 T3和 F7之間近 T3的上方區域 (見圖 3)時,誘導出言語中斷;刺激其右側半球相應區域時言語不受干擾。未行左側半球切除術。

2.2.4 患者 4在刺激其左側半球 T3和 F7之間近 T3的上方區域 (見圖 4a)時,出現言語中斷,但該患者自述 “感左顳部肌肉收縮明顯,影響到發聲”;在刺激其右側半球 T4兩側的區域 (見圖 4b)時,亦誘導出言語中斷,強度增至 77%～85%時,患者自述 “欲說不能”的感覺明顯;刺激雙側半球相應區域,均可見言語輸出受到干擾,但以右側半球明顯。未行左側半球切除術。

2.2.5 患者 5在刺激其左側半球 T3和 F7之間的中間區域(見圖5)時,出現言語中斷。刺激右側半球相應區域時言語不受干擾?；颊呓邮苡绎D前腦 AVM致癇灶切除術,術后隨訪6個月,語言功能同術前。

2.2.6 患者 6在刺激其左側半球T3和 F7之間近 F7的中間區域 (見圖 6a)時,出現言語中斷,患者自述 “左側太陽穴部位肌肉收縮明顯,伴不適感”;刺激右側半球 T4后上方附近以及 T4和 F8之間的區域 (見圖 6b)時,亦出現言語中斷,即刺激雙側半球均可見言語輸出受到干擾,但以刺激右側半球時為著。評估后接受左側大腦半球切除術,術后隨訪 6個月余,患者家屬訴 “患者術后癲癇發作終止,談話內容的邏輯性較術前改善,語量也有所增加”。

2.2.7 患者 7在刺激其右側半球 T4和 F8之間的上方及 T4和C4中間的后方區域 (見圖 7)時,出現言語中斷;刺激左側半球時語言功能不受干擾。接受左側大腦半球切除術,術后隨訪 4個月,語言功能同術前。

2.3 安全性 所有患者在接受磁刺激的過程中和刺激后 2 h內,未出現癲癇發作。輕微不良反應:(1)有3例患者 (患者4、6、7)刺激側頭面部肌肉有不適感;(2)患者 4磁刺激部位的對側肢體有瞬時的手臂輕微抖動。

圖 1 患者 1的 rTMS評估結果Figure 1 The evaluation resultsof rTMS from No.1 patient

圖 2 患者 2的 rTMS評估結果Figure 2 The evaluation resultsof rTMS from No.2 patient

圖 3 患者 3的 rTMS評估結果Figure 3 The evaluation resultsof rTMS from No.3 patient

圖 5 患者 5的 rTMS評估結果Figure 5 The evaluation resultsof rTMS from No.5 patient

圖 4 患者 4的 rTMS評估結果Figure 4 The evaluation resultsof rTMS from No.4 patient

圖 6 患者 6的 rTMS評估結果Figure 6 The evaluation resultsof rTMS from No.6 patient

圖 7 患者 7的 rTMS評估結果Figure 7 The evaluation resultsof rTMS from No.7 patient

3 討論

1949年 Juhn Wada最初報道經頸動脈注射阿米妥鈉試驗(intracarotid amobarbital test,IAT)用于癲癇外科的術前語言優勢半球定側,以預測術后出現語言功能障礙的風險。隨后,在術中或術前埋置硬膜下電極,施行直接皮質電刺激以確認語言功能區,但均為有創性操作,重復操作時患者易出現明顯不適感甚至嚴重并發癥[2];而且 IAT評估結果與手術結局不盡一致[3]。近年,正電子發射掃描 (PET)、功能性磁共振成像(fMRI)、腦磁圖、功能性經顱多普勒超聲 (fTCD)和近紅外線光譜技術 (near infrared spectroscopy,NIRS)等無創性或微侵襲技術開始用于語言功能區的定位[4-5],但其定位的可靠性尚有待探索[6-8]。

rTMS是一項新型、無創地對大腦進行磁脈沖刺激的技術,刺激皮質神經元時可在相應區域產生一定強度的局灶性感應電流。鑒于埋置顱內電極后進行皮質電刺激可對語言功能區精確定位[9],故推測應用與電刺激頻率一致的 rTMS可能會干擾言語輸出,直至言語中斷。有研究表明,使用不同頻率和不同強度的 rTMS刺激額下區附近可以成功地對言語輸出進行干擾[10],但其敏感度不盡一致 (50%～100%),與 IAT的結果亦有差別[11-12]。

本研究應用高頻 (20 Hz)、閾上強度的 rTMS對 7例患者進行語言功能區的術前定位評估,結果顯示,在 RMT以上的相對較低刺激強度時均誘導出言語含糊不清,當提高刺激強度至一定程度時 (最高至 RMT的 160%)均可誘導出言語中斷。刺激靶點在 F8(F7)/T4(T3)之間的顳前區,大致位于Broca區附近,與以往的研究結論基本一致[13]。但在本組中有5例患者刺激 T4(T3)的后上方時言語輸出亦受到干擾,這是由于患者左側大腦半球嚴重萎縮,且起病年齡較小,語言功能區在形成和轉移至對側半球的過程中發生了可塑性變化,還是在正常個體中存在影響言語輸出的廣泛神經網絡,尚需進一步的研究澄清。

需要指出的是,盡管本研究采用的磁刺激線圈為外徑為87 mm的聚焦性較好的 “8”字形線圈,但由于是在顱外刺激,仍不能獲取精確的語言功能區的解剖定位,只能獲取優勢語言功能區的定側信息。

本組患者中,致癇灶切除的手術前后語言功能變化的隨訪結果與術前 rTMS評估的預測結果具有較高的一致性。在 5例接受手術治療的患者中,有 3例 (患者 1、2、7)完全吻合,術前 rTMS評估提示右側半球執行語言功能,切除左側半球后語言表達未受影響;患者5為左利手,術前 rTMS評估結果為左側語言優勢半球,手術切除右側顳前 AVM致癇灶,術后語言功能無變化,從而降低了手術風險;患者 6 rTMS評估為雙側語言功能區,但以右側為主,術后語言功能無惡化,且因術后癲癇發作停止,認知功能改善,而表現為語言邏輯能力更強。本研究結果支持以往研究的觀點:rTMS能干擾語言的加工過程[10],可以為大腦語言優勢半球提供較為可靠的定側信息[11]。本研究中有2例患者 (患者 4、6)rTMS后表現出雙側語言功能代表區,而且均以右側半球占優勢。以往的 rTMS和Wada試驗研究表明,在某些受試者中語言功能區可能位于雙側大腦半球[14-15],尤其在語言優勢半球位于右側的患者中更為常見。本研究中 1例患者 (患者 6)接受了左側半球切除術,術后語言功能未受影響,似支持雙側語言功能代表區的可能性;另 1例患者 (患者 4)無手術結果及其他手段證實。故仍需大樣本的對比研究來證實。

至于 rTMS后表現出雙側語言功能代表區的結果的干擾因素,以往研究表明有兩種可能性:(1)rTMS刺激同側頭面部肌肉運動代表區時可引起對側面部和咽喉部肌肉攣痙,從而引起構音障礙,而非真正的中樞性失語;(2)在刺激一側面神經時,出現同側的頜面部肌肉痙攣收縮,干擾了發音肌的協調活動,導致言語停頓。這種方法學上的干擾因素可能會導致應用 rTMS評估時出現過多的雙側半球語言代表區的結果[11]。本研究中 rTMS后表現出雙側語言功能代表區的患者,均為左側半球嚴重萎縮,而且刺激位于近 F7的區域時出現言語干擾,患者出現瞬時明顯的頜面肌痙攣,所以上述解釋以后者的可能性更大,而刺激頭面肌肉的運動皮質區所致干擾的可能性較小。

關于 rTMS的安全性,盡管既往研究提示,rTMS有誘發癲癇發作的風險[16]。但以往報道的癲癇發作是由 rTMS誘發,還是頻繁發作的患者恰巧磁刺激時出現發作,還不明確[11]。為避免癲癇發作,本研究采用短時限 (2 s)的脈沖串和較長的脈沖串間的間隔時間 (15s),盡管實施了高頻 (20 Hz)、閾上強度刺激 (最高強度達 160%RMT),但在磁刺激過程中和刺激結束后 2 h內均未出現癲癇發作,提示在本實驗參數的條件下,施行 rTMS評估大腦語言優勢半球是較為安全的。

總之,本研究提示 rTMS對語言優勢半球的定側是較為安全、可靠的,有望取代 Wada試驗用于致癇灶切除術前語言功能區的定側,結合磁刺激運動誘發電位對運動功能的術前定位評估結果,可以預測手術風險,但尚需大樣本的研究進一步證實。

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