對付“超級細菌”我們還有哪些王牌

任何東西只要和“超級”這個詞掛上鉤，就會讓人感到有一種強大的威力，“超級細菌”也不例外。不過，專家們表示，“超級細菌”這一名字并不準確，容易被人誤解，稱之為“多重耐藥菌”或者“多重腸桿菌屬的耐藥菌”或許更為準確。根據(jù)著名醫(yī)學雜志《柳葉刀》論文報道，這種耐藥基因對多種抗生素具有抗藥性，但目前替加環(huán)素和多黏菌素這兩種抗生素仍對其有效。另外，被稱為“超級抗生素”的萬古霉素應該也可應對。

NDM-1“超級細菌”的出現(xiàn)，讓人們再次對抗菌藥物投以關注的目光。從某種意義上說，這是人類對抗這些危險的寄生者的最終工具了。抗菌藥的原理是什么?它究竟是怎樣殺死細菌的?細菌的抗藥性又是怎么回事?醫(yī)學專家們都表示，我們應該高度重視抗生素的濫用問題。

殺菌先驅——青霉素

在青霉素發(fā)明之前，人們除了靠自身機體抵抗細菌之外，還沒有什么好辦法。青霉素是一種高效、低毒、臨床應用廣泛的重要抗生素。它的研制成功大大增強了人類抵抗細菌性感染的能力，帶動了抗生素家族的誕生。

20世紀40年代以前，人類還沒有研究出能高效治療細菌性感染且副作用小的藥物。當時的肺結核在人們眼里就是不治之癥，能存活的概率非常小。1928年夏季的一天，英國微生物學家弗萊明發(fā)現(xiàn)，一個與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團青綠色霉菌。在用顯微鏡觀察這只培養(yǎng)皿時，弗萊明注意到，霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著，霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鑒定表明，這團青綠色霉菌為點青霉菌，因此，弗萊明將其分泌的抑菌物質(zhì)稱為青霉素。然而遺憾的是，弗萊明一直未能找到提取高純度青霉素的方法。于是，他將點青霉菌菌株一代代地培養(yǎng)，并于1939年將菌種提供給準備系統(tǒng)研究青霉素的英國病理學家弗洛里和生物化學家錢恩。

通過一段時間的緊張實驗，弗洛里、錢恩終于用冷凍干燥法提取了青霉素晶體。1941年開始的臨床實驗，證實了青霉素對鏈球菌、白喉桿菌等多種細菌感染的療效。南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流行病學教授喻榮彬表示，青霉素之所以能既殺死病菌，又不損害人體細胞，原因在干青霉素所含的青霉烷能使病菌細胞壁的合成發(fā)生障礙，導致病菌溶解死亡，而人和動物的細胞則沒有細胞壁。

四招聯(lián)手重拳出擊

要想把細菌徹底“殺死”，抗菌藥家族成員都使出了渾身解數(shù)。針對細菌，它們四招聯(lián)手出擊，有的放矢。

第一招：“攻城破壁”。

通過抑制細胞壁的合成，導致細菌細胞破裂死亡，以這種方式作用的抗菌藥物包括青霉素類和頭孢菌素類。而哺乳動物的細胞沒有細胞壁，因此，不受這些藥物的影響。

第二招：“滲透致命”。

一些抗菌素與細胞的細胞膜相互作用而影響膜的滲透性，這對細胞具有致命的作用。以這種方式作用的抗生素有多黏菌素和短桿菌素。

第三招：“彈盡糧絕”。

干擾蛋白質(zhì)的合成，意味著細胞存活所，必需的酶不能被合成。干擾蛋白質(zhì)合成的抗生素包括福霉素(放線菌素)類、氨基糖苷類、四環(huán)素類和氯霉素。

第四招：“趕盡殺絕”。

抑制核酸的轉錄和復制，抑制核酸的功能阻止了細胞分裂所需酶的合成。以這種方式作用的抗生素包括萘啶酸和二氯基吖啶。

每種抗生素都有自己的抗菌范圍，稱為抗菌譜。凡是抗菌譜即抗菌范圍不廣泛的抗生素稱為窄譜抗生素，如青霉素只對革蘭氏陽性菌有抗菌作用，而對革蘭氏陰性菌、結核菌、立克次體等均無療效，故青霉素就屬于窄譜抗生素。而氯霉素、四環(huán)素由于對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、立克次體、沙眼衣原體、肺炎支原體等也都有不同程度的抑制作用，所以被稱為廣譜抗菌藥物。近年來出現(xiàn)的第三代、第四代頭孢菌素抗菌譜也很廣。

知己知彼見招拆招

和達爾文“物競天擇”的原理一樣，當抗菌藥物出現(xiàn)后，細菌為了家族繁衍就開始了和抗菌藥物的對抗歷程，細菌們也在不斷地“秘密”研究對手——抗菌藥，并進行自我選擇和淘汰。每一種抗菌藥物進入臨床后，伴隨而來的就是細菌的耐藥，即細菌在藥物高于人類接受的治療劑量濃度下能生長繁殖。

更為可怕的是，細菌還有一種特性，那就是不同種類的細菌可以互相交換遺傳物質(zhì)。在生物學上，這種現(xiàn)象稱為質(zhì)粒交換。也就是說，如果這種超級細菌在特定條件下，將自己含有抗藥特性的基因轉移給另外一種具有高度傳染性和侵襲性的細菌，比如轉移給傷寒菌和痢疾桿菌的話，那傷寒菌或者痢疾桿菌就會搖身一變，變成任何藥物都束手無策的“超級細菌”。

除此之外，細菌“偶然找到”的對付抗生素的方法有很多種，最厲害的一招就是細菌產(chǎn)生一種物質(zhì)，使抗生素分解或者失去活性。比如NDM-1產(chǎn)生的金屬-β-內(nèi)酰胺分解酶，可分解β-內(nèi)酰胺環(huán)結構，從而使絕大部分抗菌藥失效。

其次是做重點防護。所有抗菌藥都是對細菌“攻其一點，不計其余”，有明確的“標靶”。于是，有些細菌也學會了“重點防護”。細菌內(nèi)部的變化使抗生素的作用靶點的結構發(fā)生變化，使抗菌藥物無法起作用。

最后一種策略是將耐藥基因編碼一個“通道”，安置在細胞膜上，將進入細菌細胞的抗生素排出，使抗生素濃度低于致死劑量。

抗生素也過敏

夏末秋初的時候，南京某醫(yī)院的醫(yī)生接診了一位李女士，因為天氣轉涼，李女士夜里睡覺時被凍發(fā)燒了，到醫(yī)院就診的時候，她說：“我從來都沒對藥物過敏過，上個月發(fā)燒時還注射過青霉素，由于咽炎的問題，咳嗽一直沒好，就一直使用阿莫西林，到現(xiàn)在剛好一個月的時間，去醫(yī)院檢查，醫(yī)生檢查出我對所有抗生素類藥品過敏，說來也奇怪了，以前從來不過敏，我現(xiàn)在都不敢吃藥了。”

對此，南京軍區(qū)總醫(yī)院呼吸科的專家解釋說，藥物引起過敏機制相當復雜，但顯然與藥物本身和使用者兩方面有關。當藥物的抗原進入人體后，與體內(nèi)組織蛋白結合成完全抗原，因而刺激人體產(chǎn)生免疫反應的結果。過敏反應系由抗原、抗體相互作用而引起。比如，青霉素是一種半抗原，進入人體后，與組織蛋白質(zhì)結合而成為全抗原，刺激機體產(chǎn)生特異性抗體，存在于體內(nèi)。當過敏體質(zhì)的人遇有相應抗原進入機體后，即發(fā)生過敏反應。青霉素藥物過敏反應是一種異常的免疫反應，其特點為僅發(fā)生于少數(shù)人，其基本原因在于抗原抗體的相互作用。

最后王牌曾被攻破

抗生素為維護人類健康立下了不朽的功勛。在被稱為抗生素“黃金時代”的20世紀五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人數(shù)約為700萬，但這一數(shù)字到1999年上升到了2 000萬。病死率升高的主要原因是耐藥菌帶來的用藥困難。

抗生素是一把雙刃劍，通過作用于細菌達到殺死細菌的目的。但總有一些“漏網(wǎng)之魚”沒被殺死，并產(chǎn)生耐藥基因，這種基因在后代里不斷累積，臨床耐藥性越來越高。人類一旦感染，便會逐步走向無藥可醫(yī)的境地。

萬古霉素是人類對抗細菌和病毒的最后一道防線。南京第一醫(yī)院呼吸科的醫(yī)生20年來還沒能有一次機會用到這種藥物，因為不到萬不得已，是不會使用的。如果用了這種藥物，就意味著再無藥物可用，就像戰(zhàn)爭中的核武器一樣，是人類最后一件武器。

就是這么“最后一張王牌”的萬古霉素，也被細菌所攻破了。2002年，科學家在醫(yī)院中發(fā)現(xiàn)了“耐萬古霉素金黃色葡萄球菌”，它們擁有一個耐萬古霉素的“基因盒”，可以改變?nèi)f古霉素在病菌細胞壁上的作用位點，使萬古霉素無法與相應位點結合。

我國的抗生素耐藥問題尤為突出，據(jù)有關資料表明，在美國、英國等發(fā)達國家，抗生素院內(nèi)使用率在20％左右，因此，大部分人感染細菌后，使用青霉素就能輕松治好病。而在中國，抗生素院內(nèi)使用率已高達60％以上，絕大部分地區(qū)的人已經(jīng)出現(xiàn)對青霉素“不感冒”了。有人預言，我國將可能比其他國家更早面臨無抗生素可用的可怕境況。

細菌抗藥性或將成為歷史

一種抗生素使用久了，細菌往往出現(xiàn)針對這種抗生素的耐藥性，這是讓醫(yī)生非常棘手的問題。是否存在一種抗生素，使得細菌永遠無法對它產(chǎn)生抗藥性?

現(xiàn)在，美國伊利諾依大學的化學家發(fā)現(xiàn)了一種叫做阿泊拉霉素的化合物，它可以迫使令細菌產(chǎn)生耐藥性的DNA分子排出，這樣，耐藥細菌就可以恢復原來的遲鈍性。可惜，阿泊拉霉素毒性太大，所以不可能用于臨床。但既然科學家已經(jīng)知道了其中的機理，因此，我們有理由相信，找出毒性低，并具有相同作用的化合物應該為期不遠了。

不久以后，人類有可能會針對耐藥性發(fā)明另外一種藥，減少人體對抗生素的耐藥性。