氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓有效性和安全性的Meta分析

張心科李洪超馬愛霞

氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓有效性和安全性的Meta分析

張心科1李洪超1馬愛霞2

目的：比較氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓的有效性和安全性。方法： 檢索中國期刊全文數據庫（1995～2010），維普醫藥信息資源系統V6.32（1995～2010），萬方數據醫藥信息鏡像系統（1998～2010）；對檢索的文獻進行質量評價，而后使用RevMan軟件4.2進行Meta分析。結果：共檢索到文獻33篇，按照納入和排除標準，最終篩選11篇進行Meta分析。Meta分析結果：有效性Meta分析，OR=1.59，95%CI[1.07，2.37]，P=0.02，差異有統計學意義，氨氯地平組有效性高于硝苯地平組；安全性Meta分析，RR=0.40，95%CI[0.25，0.62]，P＜0.0001，差異有統計學意義，氨氯地平組不良反應發生率顯著低于硝苯地平組。結論：氨氯地平治療原發性高血壓比硝苯地平更有效，不良反應發生率更低，更安全；硝苯地平長效制劑與氨氯地平的療效相當，但不良反應仍然偏高。

氨氯地平 硝苯地平 原發性高血壓 Meta分析

隨著經濟的快速增長和居民生活水平的不斷提高，我國心血管疾病發病率也成加速上升趨勢，心腦血管病成為中國人首位死因，高血壓則是第一危險因素。據2002年全國居民營養與健康狀況調查資料顯示，我國成人高血壓患病率為18.8%,全國有高血壓患者約1.6億[1]；原來發病率較低的農村其高血壓患者也日益增多，高血壓已經成為影響我國人民身體健康的重要疾病。目前國內外上市的抗高血壓藥按其作用部位主要分為利尿藥、交感神經抑制藥、影響血管緊張素系統藥、鈣拮抗劑、血管舒張藥等五大類。根據SFDA南方經濟研究所統計數據，到2006年，全國鈣拮抗劑市場已達到33億元，占全部抗高血壓藥物市場的43.15%。其中氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、左旋氨氯地平前五大品種分別占據了國內抗高血壓市場的16.37%、11.02%、5.67%、4.31%和2.34%的份額[2]，由此可見鈣離子拮抗劑在抗高血壓領域中的重要作用。鈣拮抗劑的作用機制是選擇性抑制鈣離子經細胞膜上的鈣通道進入細胞內，從而減少細胞內鈣離子含量而松弛血管平滑肌，進而降低血壓。按照其化學結構可以分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，而以二氫吡啶類對血管的擴張作用最強。

硝苯地平和氨氯地平分別是第一代和第三代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，兩者都為目前抗高血壓藥物市場占有率超過10%的品種，也是臨床上高血壓治療的首選藥物。然而對于兩種藥物的優劣，特別是硝苯地平緩釋制劑和控釋制劑的出現，使臨床醫師和學者對兩者在高血壓治療上有效性和安全性的比較存在較大爭議。而相關的隨機對照試驗卻有著諸多問題，例如所選樣本數太少，隨機性不足、未采用盲法、未做到分配隱藏而導致偏倚，未排除其他嚴重并發癥或存在聯合用藥而干擾試驗結果，研究質量未進行系統的科學評價等。目前，對于兩種藥品的比較尚無系統評價，為獲得氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓安全性和有效性比較的最佳證據，本研究希望通過Meta分析方法，對國內已公開發表的氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓的臨床對比試驗研究進行評價。

一、材料和方法

（一）檢索策略

根據Cochrane系統評價員手冊4.2.2，要求全面檢索相關隨機對照試驗（RCTs），以盡可能得到更多的研究并減少選擇性偏倚，但由于條件有限，檢索的數據庫有中國期刊全文數據庫（1995～2010），維普醫藥信息資源系統V6.32（1995～2010），萬方數據醫藥信息鏡像系統（1998～2010）；以氨氯地平、硝苯地平、高血壓為檢索詞，邏輯“與”檢索。

（二）納入和排除標準

1.研究設計

要求所有試驗均為氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓相關的隨機對照試驗（RCT），分為試驗組、對照組，部分具有安慰劑組；不一定采用盲法。

2.研究對象

要求各試驗的樣本病例均符合中國高血壓防治指南（2005修訂版）[3]高血壓分類標準中的1、2級高血壓（輕、中度高血壓），即收縮壓（SBP）為140～179 mmHg，舒張壓（DBP）為90～109 mmHg，排除單純收縮性高血壓；年齡、性別不限；排除嚴重肝、腎功能不全，嚴重呼吸系統疾病和腦卒中等患者。

3.干預措施和結局指標

試驗組、對照組分別采用氨氯地平或苯磺酸氨氯地平和硝苯地平、硝苯地平緩釋制劑、硝苯地平控釋制劑，有安慰劑組的則該組服用安慰劑，口服，療程2～12周；排除聯合用藥和未達到療效而后期加入聯合用藥的試驗。結局指標為藥物總有效率和不良反應發生率。根據1993年衛生部《新藥臨床研究指導原則》，藥物治療高血壓有效性判定標準[4]：顯效為DBP下降≥10mmHg并降至正常范圍，或雖未降至正常但DBP下降≥20mmHg；有效為DBP下降未達10mmHg，但降至正常，或雖未降至正常但DBP下降10～19mmHg，或SBP下降≥30mmHg；無效為療效未達到有效標準。不良反應為試驗過程中發生的任何藥物引起的不良反應事件。

4.定量數據

要求所有試驗的基本特征，包括樣本數，治療基線情況、結局情況，結局指標等均為定量數據。

（三）資料提取

（四）方法學質量評價

納入研究的試驗質量的高低直接影響評價結果的真實性和適用性，試驗方法的正確與否將可能造成選擇偏倚、實施偏倚、失訪偏倚和測量偏倚等四類偏倚。對各個試驗進行質量評估可以減少偏倚，有利于深化組間比較的認識，指導對結果的解釋。由于本研究納入評價的各試驗大都缺乏對試驗方法的詳細描述，因此根據Cochrane系統評價員手冊，不建議使用評分工具；于是采用簡單評價方法，對納入評價的研究進行簡單質量評估。

（1）隨機方法和盲法以及基線可比性的評定：正確（Adequate）為A級；不清楚（Unclear）為B級；不正確(Inadequate)為C級；

（2）對分配隱藏的評定：方法正確(Adequate)為A級；不清楚(Unclear)為B級；方法不正確(Inadequate)為C級；未實施(Not Used)為D級。

當各評價指標都是Adequate時，則發生偏倚的可能性最低（偏倚低危），試驗整體評價為A級；其中一項以上Unclear，則有發生相應偏倚的中等可能性（偏倚中危），試驗整體評價為B級；其中一項以上Inadequate或Not Used，有發生相應偏倚的高度可能性（偏倚高危），試驗整體評價為C級。

（五）統計方法

采用Cochrane協作網提供的統計軟件Review Manager 4.2進行Meta分析。本研究采用“可用病例分析（Available Case Analyses）”，各試驗結局指標均為計數資料且為二分類變量，因此治療效應指標采用優勢比（odds ratio，OR）。合并分析之前對試驗進行異質性分析，根據異質性分析結果決定統計分析模型；若各試驗間不存在異質性則采用固定效應模型，若存在異質性則采用隨機效應模型。

1.異質性分析

納入評價的各試驗間會存在各種變異，即存在異質性。包括由觀察對象、干預措施以及結局指標等不同引起的臨床異質性；由試驗設計、質量不同而引起的方法學異質性；以及由于不同試驗間治療效應的不同而導致的統計學異質性。這里主要分析的即是統計學異質性。采用Chi-square（χ2）檢驗，顯著性水平α=0.1；若P＞0.1，則認為沒有異質性，若P＜0.05，則認為研究間具有顯著的異質性。此外，構造I2統計量100%，Q為χ2統計量，df為自由度；當I2＜25%時則異質性較小，25%＜I2＜50%則存在中度異質性，若I2＞50%則認為各研究間存在實質性的異質性。

2.統計模型選擇

根據異質性分析結果決定分析模型。若研究間不存在異質性，數據合并采用固定效應模型；若存在異質性，則合并采用隨機效應模型。在RevMan軟件中，固定效應模型Meta分析的默認方法是M-H法，隨機效應模型Meta分析的默認方法是D-L法。軟件將生成森林圖，并計算出合并效應量及其95%CI等信息；圖表最下方的菱形代表所有試驗的合并結果，垂直線和菱形的相對位置決定試驗組和對照組差異有無統計學意義。在本研究中，對于有效性Meta分析，由于結局指標是總有效率，因此當菱形完全在垂直線右側表示治療組更有效，完全在左側表示對照組更有效；對于安全性Meta分析則剛好相反。此外，使用Z檢驗合并效應量，若P＜0.05，則認為差異有統計學意義。

3.敏感性分析

（1）剔除質量評估等級為C的試驗；

（2）剔除每組樣本小于30的試驗；

（3）剔除試驗組（氨氯地平組）中為苯磺酸氨氯地平的試驗；

（4）剔除對照組（硝苯地平組）中非長效制劑的文獻試驗；

（5）剔除劑量發生顯著改變的試驗。

4.發表性偏倚和漏斗圖

生成漏斗圖，檢查其是否對稱以觀察是否存在發表性偏倚并簡要分析其原因，但值得注意的是，發表性偏倚并不是引起漏斗圖不對稱的唯一原因，需謹慎處理。

二、結果

（一）納入各研究的描述

1.各研究的基本特征

經過檢索，共獲得33篇相關文獻，并逐一閱覽全文；按照前面所述的納入和排除標準，最終納入11篇研究，剔除22篇，納入的各研究的基本特征見表1。

表1 各研究的基本特征

表2 各研究基線水平和結局情況

（1）所納入的11篇研究均為隨機對照試驗，其中10篇僅提到使用隨機分組，未詳細描述隨機方法，其中1篇（劉可令2006[9]）提到使用按門診順序隨機分組，視為半隨機試驗；所有試驗均未提及是否采用分配隱藏；有1篇文獻使用單盲，但沒有說明對誰設盲，其余所有試驗均未報道使用盲法。

（2）有4篇文獻出現失訪和由不良反應引起的退出病例。其中一篇（趙向東1998[8]）試驗組和對照組各失訪10例，一篇（劉可令2006[9]）對照組因不能耐受而終止治療退出10例，一篇（黃改榮1997[10]）對照組2例不能耐受而終止治療，另一篇（陳慶煊1996[11]）1例因房室傳導阻滯而退出治療。

（3）有7篇文獻分析了基線數據（年齡、性別、患病時間、平均血壓等），具有可比性；一共有9篇文獻報道了治療前血壓水平，有8篇文獻報道了治療后血壓水平，各研究的基線水平詳見表2。

（4）所有試驗組每天均口服一次氨氯地平5mg或2.5mg，所有對照組每天均口服硝苯地平或硝苯地平緩控釋制劑30mg或20mg。但短效制劑分3次服用，每次10mg；長效制劑一次性服用30mg或2次服用，每次10mg；療程2～8周。主要結局指標為總有效率、不良反應率及心率變化等。

2.研究的質量評價結果

分析納入文獻在隨機方法、分配隱藏、盲法以及失訪和退出的實際情況，根據前文所述的質量評價要求，得到納入本研究的各試驗的質量評價結果，如表3所示。

表3 各試驗質量評價結果

由表3可見，除趙向東1998[8]質量評價為C級外，其他所有試驗均為B級。因此納入本研究的試驗整體質量評級為B級，偏倚危險度為偏倚中危，即偏倚有可能影響到結果的可信度。

（二）統計分析

1.氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓有效性的Meta分析

在所納入的11篇文獻中，有2篇文獻[9,15]的試驗組用藥為苯磺酸氨氯地平，其余試驗組均為氨氯地平；有4篇試驗[6,9,10,11]對照組為硝苯地平短效制劑，其余對照組均為長效緩控釋制劑。試驗組共有病例468人，對照組共有病例475人；試驗組降壓效果有效的共423人，對照組達到有效的共406人。異質性檢驗結果：（P=0.13）＞0.1, I2=34.0%。因此認為各試驗間不存在異質性，采用默認的固定效應模型，M-H法合并分析。

結果顯示：OR=1.59，95%CI[1.07, 2.37]，（P =0.02）＜0.05。故試驗組和對照組治療原發性高血壓有效性的差異有統計學意義。由OR＞1，且森林圖中菱形完全落在垂直線右側可知，試驗組氨氯地平的有效性高于對照組硝苯地平的有效性（圖1）。

圖1 氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓有效性的Meta分析

2.氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓安全性的Meta分析

在納入的11篇文獻中，試驗組和對照組均出現不同程度的不良反應事件，主要有頭痛、頭暈、心悸、面色潮紅、下肢水腫，極少部分病例出現竇性心動過速和房室傳導阻滯等。試驗組共報道不良反應事件46例，對照組共報道141例，詳見表4。

表4 不良反應發生情況

編號 研究 組別 不良反應 不良反應例數研究例數不良反應發生率4 趙向東1998[8]氨氯地平 0 0 25 0硝苯地平控釋片 4例下肢輕中度水腫及血糖升高 4 25 16%5 劉可令2006[9]苯磺酸氨氯地平 4例頭痛，頭暈，心悸，面紅，踝部水腫 4 100 4%硝苯地平12例頭痛，頭暈，心悸，面紅，踝部水腫，且其中10例不能耐受終止治療12 100 12%6 黃改榮1997[10]氨氯地平 1例輕度頭痛，2例踝部輕度水腫 3 34 9%硝苯地平 8例頭痛，11例心慌，7例踝部水腫，2例不能耐受終止治療 28 33 85%7 陳慶煊1996[11]氨氯地平 3例皮膚潮紅，1例頭痛，4例下肢水腫 8 40 20%硝苯地平5例皮膚潮紅，頭痛、頭暈各2例，6例下肢水腫，3例心動過速，1例房室傳導阻滯而退出治療19 40 47.50%8 孟婉玉2002[12]氨氯地平 5例面色潮紅，頭痛，心悸 5 33 15%硝苯地平緩釋片 7例面色潮紅，頭痛，心悸 7 46 15% 9 唐寶華2002[13]氨氯地平 3例頭痛 3 36 8%硝苯地平緩釋片 5例頭痛 5 34 15%10 王永強1996[14]氨氯地平 1例頭脹，2例頭暈，2例心悸 5 15 33%硝苯地平控釋片 1例頭痛，1例頭脹，2例頭暈，3例下肢水腫 7 15 47%11 鄭忠愛2009[15]苯磺酸氨氯地平 2例頭痛，2例心悸，4例面色潮紅，3例下肢水腫 11 72 15%硝苯地平緩釋片 10例頭痛，15例面色潮紅，9例下肢水腫，12例心悸 46 71 65%

合并效應量采用風險比RR(Risk Ratio)。異質性分析結果：P=0.06，I2=44.0%。認為各研究間存在中度的異質性，因此采用隨機效應模型，默認以D-L方法合并分析。

研究結果（圖2）顯示：RR=0.40，95%CI [0.25, 0.62]，P＜0.0001，RR＜1，且菱形完全落在垂直線左側。因是不利結局，故氨氯地平組的不良反應發生率要顯著地低于硝苯地平組。

3.發表性偏倚和漏斗圖

根據由RevMan軟件生成的漏斗圖，觀察試驗是否存在發表性偏倚。若漏斗圖對稱，則認為偏倚較小；若不對稱，則可能存在發表性偏倚，但發表性偏倚不一定是唯一原因。

（1）氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓有效性數據漏斗圖（圖3） 如圖3所示，有效性數據的漏斗圖并不對稱，表明試驗可能存在發表性偏倚，即存在部分試驗可能未能納入分析；此外的一個重要原因是納入了質量較低的小樣本試驗，這可能引起了偏倚。

圖2 氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓安全性的Meta分析

圖3 氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓有效性數據漏斗圖

（2）氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓安全性數據漏斗圖（圖4） 如圖4所示，安全性數據漏斗圖總體對稱，但右下角略有缺失，表明仍存在發表性偏倚。可能是因為缺乏統計學意義的小樣本試驗未被發表，也可能是因為未能納入。

圖4 氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓安全性數據漏斗圖

總體上看，系統評價存在一定的發表性偏倚，且存在因納入低質量小樣本試驗導致的偏倚。

（三）敏感性分析

1.剔除質量評估等級為C的文獻后進行Meta分析

低質量的試驗有可能對研究的結果造成嚴重的偏倚，因此剔除之后再進行分析，觀察其對評價結果的影響。

（1）有效性Meta分析

剔除趙向東等[8]的文獻之后，剩余10篇文獻中試驗組共有病例443人，對照組共有病例450人；試驗組達到有效標準的病例共403人，對照組達到有效標準的共383人。異質性分析結果：（P=0.19）＞0.1，I2=28.2%，因此不存在異質性，采用固定效用模型分析。結果顯示：OR=1.75，95%CI[1.16, 2.66]，（P=0.008）＜0.05，所以兩組有效性差異具有統計學意義；又OR＞1，菱形完全落在垂直線右側，因此氨氯地平組有效性顯著大于硝苯地平組，這與剔除前的結論一致（見圖5）。

（2）安全性Meta分析

剔除趙向東等[8]的文獻之后，試驗組共有不良反應46例，對照組共有137例。使用RR合并效應量。異質性分析結果：P=0.05，I2=47.3%，存在中等程度異質性，采用隨機效應模型分析。結果顯示：RR=0.41，（P=0.0001），因此差異具有統計學意義，菱形完全落在垂直線左側，表明氨氯地平組的不良反應發生率顯著低于硝苯地平組，與剔除前結論一致（圖6）。

圖5 剔除質量評估等級為C的試驗后的有效性Meta分析

圖6 剔除質量評估等級為C的試驗后的安全性Meta分析

2.剔除每組樣本小于30的試驗后進行Meta分析

王永強等[14]的文獻中試驗組和對照組樣本各只有15例，樣本量太小，可能引起顯著的偏倚。因此剔除該文獻后再進行分析，以察看其對評價結果的影響。

（1）有效性Meta分析

剔除文獻后，試驗組共有病例453例，對照組共有460例；試驗組達到有效標準的共391例，對照組達到有效的共368例。異質性分析結果：（P=0.18）＞0.1，I2=29.0%，故認為不存在異質性，使用固定效應模型。結果：OR=1.73，95%CI[1.15,2.60]，（P=0.009）＜0.05，因此差異具有統計學意義。OR＞1，且菱形完全落在垂直線右側，可知硝苯地平組降壓效果優于氨氯地平組，與剔除前結論一致（圖7）。

圖7 剔除每組樣本小于30的試驗后的有效性Meta分析

（2）安全性Meta分析

剔除文獻后，試驗組共有不良反應病例41例，對照組共有134例。異質性檢驗結果：（P=0.08），I2=41.3%，具有中度異質性，用隨機效應模型分析。結果：RR=0.37，95%CI[0.23, 0.59]， P＜0.0001，因此差異具有統計學意義。菱形完全落在垂直線左側，氨氯地平不良反應率顯著低于氨氯地平組，與剔除前結論一致（圖8）。

圖8 剔除每組樣本小于30的試驗后的安全性Meta分析

3.剔除試驗組（氨氯地平組）中用藥為苯磺酸氨氯地平的試驗后的Meta分析

在納入的全部試驗中，有兩篇文獻[9,15]的試驗組用藥為苯磺酸氨氯地平，與普通氨氯地平有一定差別。剔除這兩篇文獻后再進行分析，以觀察苯磺酸氨氯地平對結果的影響。

（1）有效性Meta分析

在剩余9篇文獻中，試驗組共有病例296例，對照組有304例；試驗組達到有效的共261例，對照組達到有效的257例。異質性檢驗結果：（P=0.20）＞0.1，I2=27.6%，因此認為不存在異質性，用固定效應模型合并分析。結果：OR=1.36，95%CI[0.85, 2.17]，（P=0.20）＞0.05，菱形與橫線相交，雖顯示出氨氯地平組有效性略優于硝苯地平組，但無統計學差異。因此，在剔除苯磺酸氨氯地平試驗組的試驗后，分析結果表明，氨氯地平和硝苯地平在治療原發性高血壓的有效性沒有顯著差異。這與剔除之前的結論相悖，說明苯磺酸氨氯地平比普通氨氯地平治療原發性高血壓的有效性更高，提高了試驗組整體的有效性（圖9）。

圖9 剔除苯磺酸氨氯地平試驗組的試驗后的有效性Meta分析

（2）安全性Meta分析

剔除文獻后，試驗組共有不良反應病例31例，對照組共有83例。異質性檢驗結果：P=0.07，I2=44.4%，有中度異質性，使用隨機效應模型分析。結果：RR=0.46，95%CI[0.26, 0.80]，（P=0.006）＜0.05，菱形完全位于垂直線左側。因此氨氯地平的不良反應發生率顯著低于硝苯地平，與剔除文獻前安全性的Meta分析結論一致（圖10）。

4.剔除對照組（硝苯地平組）為非長效制劑的試驗后進行Meta分析

在納入的11篇文獻中，有4篇文獻[6,9,10,11]中對照組均為非長效制劑，剔除這4篇文獻后再進行分析，以觀察劑型的變化是否對評價結果有顯著影響。

（1）有效性Meta分析

在剩下的7篇文獻中，試驗組共有病例264例，對照組共有272例；試驗組共有227例達到有效，對照組有233例。異質性分析結果：P=0.63，遠遠大于0.1，I2=0%，表明不存在異質性，使用固定效應模型。結果：OR=1.03，95%CI[0.63, 1.67]，（P=0.71）＞0.5，菱形幾乎與垂直線相交于中央；表明在剔除了4篇對照組為非長效制劑的試驗后，氨氯地平治療原發性高血壓的有效性與硝苯地平幾乎完全一樣，非長效制劑的硝苯地平拉低了試驗組整體的有效性，導致在剔除前的Meta分析中對照組的有效性低于試驗組。這說明，緩控釋制劑的硝苯地平與氨氯地平或者苯磺酸氨氯地平的有效性是沒有差異的（圖11）。

圖10 剔除苯磺酸氨氯地平試驗組的試驗后的安全性Meta分析

圖11 剔除對照組為非長效制劑的試驗后的有效性Meta分析

（2）安全性Meta分析

剔除4篇文獻后，剩下的7篇中試驗組共有不良反應事件30例，對照組共有76例。異質性分析結果：P=0.10，I2=44.0%，具有中等異質性，仍然用隨機效應模型分析。結果：RR=0.53，95%CI[0.30, 0.95]，RR均小于1，菱形落在垂直線左側。試驗組和對照組差異具有統計學意義；氨氯地平組的不良反應發生率顯著低于硝苯地平組，與剔除文獻前安全性Meta分析的結論一致（圖12）。

圖12 剔除對照組為非長效制劑的試驗后的安全性Meta分析

5.剔除劑量發生顯著改變的試驗后進行Meta分析

在納入評價的11篇文獻中，試驗組有10篇氨氯地平或者苯磺酸氨氯地平所用劑量均為每天5mg，口服一次，只有1篇為2.5mg；對照組有9篇為每天30mg分三次口服，另外2篇為每天20mg，分2次口服。其中只有1篇[11]為試驗組每天2.5mg苯磺酸氨氯地平，對照組為20mg硝苯地平緩釋片分2次口服，因此將其剔除后再分析，觀察劑量的顯著變化是否引起評價結果的改變。

（1）有效性Meta分析

剩余10篇文獻中，試驗組共有病例396例，達到有效的361例；對照組共有404例，達到有效的347例。異質性分析結果：P=0.09，I2=40.4%，具有中度的異質性，因此采用隨機效應模型。結果：OR=1.45，95%CI[0.73, 2.88]，（P=0.29）＞0.05，菱形與垂直線相交。雖然試驗組有效性略優于對照組，但沒有統計學意義。而造成這種結果的原因，可能是將試驗組中為“苯磺酸氨氯地平”的研究剔除而導致合并之后的試驗組有效性下降，而不僅僅是劑量的改變（圖13）。

（2）安全性Meta分析

剩余文獻中，試驗組共出現35例不良反應，對照組共出現95例。一致性檢驗結果：P=0.1，I2=38.4%，P處于臨界點，I2值較小，認為只存在較低程度的異質性，因此仍用固定效應模型。結果：RR=0.38，95%CI[0.27, 0.54]， P＜0.00001，菱形完全處在垂直線左側，因此差異具有統計學意義。這表明，氨氯地平組的不良反應發生率顯著低于硝苯地平組，與剔除試驗前的安全性Meta分析結論一致（圖14）。

三、討論

（一）納入研究的質量討論及證據強度

在納入的11篇文獻中，研究質量在方法學設計的各個方面均有差異（有好有差），但都沒有按照隨機對照試驗報告統一規范（CONSORT）規定的要求詳細描述方案設計，因此不能深入評估有可能產生的偏倚對評價結果的影響。

圖13 剔除劑量發生顯著改變的試驗后的有效性Meta分析

圖14 剔除劑量發生顯著改變的試驗后的安全性Meta分析

所有研究都闡述試驗是隨機對照試驗，但除了一篇文獻報道是按門診順序隨機分組的半隨機試驗外，其他試驗均未描述詳細的隨機化方法；因而無法知曉隨機方法的正確與否，所以可能存在隨機設計方案的失效而導致選擇性偏倚進而影響評價的證據強度。同時，實施嚴格的分配隱藏是保證隨機分配取得效果的保障，有調查結果顯示，不實施或不充分實施分配隱藏可能使結果被夸大42%以上[16]。但納入的所有試驗全都沒有提及是否采取分配隱藏，這嚴重影響了對選擇性偏倚的評估，也在很大程度上影響了證據的強度。

同樣，只有一篇研究報道使用單盲但并未說明對誰設盲，其余所有文獻一律未提及使用盲法，但這并不能說明這些試驗都未使用盲法。實施盲法能在很大程度上避免實施偏倚和測量偏倚，由于沒有說明盲法的實施情況，影響了對試驗的研究質量進行真實的評估，從而使證據強度受到制約。

在所有納入的試驗中，絕大多數都詳細描述了觀察對象的基線水平，并進行了可比性分析，這對減少選擇性偏倚至關重要，對評價的證據強度產生了積極的影響。另外，在包括敏感性分析的所有有效性Meta分析中，各研究之間效應量的一致性非常好；在安全性Meta分析中，效應量的差異具有顯著的統計學意義。這也在一定程度上提高了評價的證據強度。

總體上看（如前文所述），所有試驗的整體質量等級評價為B級，綜合考慮各個方面的證據和因素，本研究的證據強度為中等強度證據。

（二）氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓有效性和安全性的討論

有效性Meta分析結果顯示，氨氯地平組治療原發性高血壓的有效性高于硝苯地平組，且差異具有統計學意義。敏感性分析也說明，在僅僅剔除低質量試驗和小樣本試驗后，結論仍然和剔除前一致，即氨氯地平組有效性顯著高于硝苯地平組。但是在排除了試驗組用藥為苯磺酸氨氯地平的試驗后再進行分析時，雖然氨氯地平組對硝苯地平組的有效性仍有優勢，但差異并無統計學意義，這表明苯磺酸氨氯地平比普通氨氯地平的有效性高。苯磺酸氨氯地平實際上是苯磺酸左旋氨氯地平，為氨氯地平的左旋體，活性是消旋體的2倍[17]，因而同樣劑量下可能顯示出更強的有效性。同樣，排除了對照組為非緩控釋制劑的硝苯地平的試驗后再分析，試驗組和對照組治療原發性高血壓的有效性幾乎無差別，表明硝苯地平的長效制劑有效性高于短效制劑，與氨氯地平或苯磺酸氨氯地平不相上下。

安全性Meta分析結果表明，無論何種情況下，氨氯地平組的不良反應發生率都遠遠低于硝苯地平組，敏感性分析的結果也十分穩定。這說明氨氯地平相比于硝苯地平，安全性更好。但值得注意的是，長效制劑的硝苯地平不良反應發生率也明顯下降。

（三）本研究的適用性和局限性

在納入研究的11篇文獻的試驗中，觀察對象的年齡覆蓋20～80歲，男女比例相當。評價結果適合中國大部分地區的輕、中度原發性高血壓患者，但仍然存在局限性。

1.并發癥人群和文化特異性

本研究在在制定納入和排除標準時，排除了單純收縮性高血壓，嚴重肝、腎功能不全，嚴重呼吸系統疾病和腦卒中等患者。但在臨床上仍有大量的患者帶有一些嚴重的并發癥，對于這部分患者，由于并發癥對藥物的影響，本評價結果可能并不適合，需要進一步納入并發癥進行分析。此外，對于其他種族或者不同自然、社會環境下的人群，也缺乏證據證明其適用性。

2.依從性差異

在同樣的條件下，由于氨氯地平的價格比硝苯地平貴，不同的患者經濟條件和觀念不同，因此醫療服務的提供者和接受者也會影響評價結果的適用性。

3.基線差異風險

本次納入的所有試驗對象均為輕、中度原發性高血壓患者，因此對于重度高血壓患者或者繼發性高血壓患者，評價結果將失去適用性。

（四）本研究的意義和對進一步研究的建議

Meta分析是指全面收集所有相關研究并逐個進行嚴格評價和分析，再用定量合成的方法對資料進行統計學處理得出綜合結論的整個過程[18]，被認為是最高強度的證據。通過本研究，對納入的11篇隨機對照試驗進行了較為系統和詳細的質量評價；對氨氯地平與硝苯地平治療原發性高血壓的有效性和安全性進行了合并分析，比較了氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、硝苯地平緩控釋制劑和硝苯地平短效制劑之間的有效性和不良反應發生率的大小，具有較高的臨床適用性。

同時考慮到本研究納入試驗的各種缺陷，如樣本量小、研究質量不高、方法描述不詳細等，對于未來進一步的研究則需要更多大樣本、嚴格分配隱藏、正確隨機分組、雙盲或三盲的高質量隨機對照試驗以提高證據強度；納入其他地區的相關文獻以增加實用性；且有必要對苯磺酸氨氯地平和硝苯地平長效制劑之間進行更多的研究，以觀察哪種藥物在臨床上有更佳的療效和依從性。

[1] 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南. 2005修訂版. 北京：人民衛生出版社，2006

[2] 青島市食品藥品監督管理局. 抗高血壓藥物“鈣離子拮抗劑”市場淺析 [O/L]. [2008-05-27]. http://sfda.qingdao.gov.cn/ directory/web/WS01/CL0747/2022.html

[3] 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南. 2005修訂版. 北京：人民衛生出版社，2006

[4] 劉國仗，胡大一，陶萍等. 心血管藥物臨床試驗評價方法的建議. 中華心血管雜志，1998,26(1):7-9

[5] 黃震華，顧燕，許左雋等. 氨氯地平、非洛地平和緩釋硝苯地平治療高血壓療效比較. 中國新藥與臨床雜志，2000,19(2):111-113

[6] 田國仁，賈書申，李小杰等. 氨氯地平和硝苯地平治療原發性高血壓的療效對比. 臨床薈萃，2001,16(28):1080-1081

[7] 鄭孟堅，胡世展，林純瑩. 氨氯地平與硝苯地平控釋片對高血壓病療效比較. 廣東藥學，2000,10(1):41-43

[8] 趙向東，韓澎湃，李勵，楊尚德. 氨氯地平與硝苯地平控釋片對老年高血壓病臨床療效比較. 徐州醫學院學報，1998,18(2):122-123

[9] 劉可令，王升英. 氨氯地平與硝苯地平治療高血壓病200例療效比較. 青島醫藥衛生，2006,38(6):409

[10] 黃改榮，侯淑彥，高恩民. 氨氯地平與硝苯地平治療高血壓病的比較. 新藥與臨床，1997,16(3):181-182

[11] 陳慶煊. 氨氯地平與硝苯地平治療原發性高血壓的療效比較. 新醫學，1996,27(6):300-301

[12] 孟婉玉，王東華. 硝苯地平緩釋片和氨氯地平對原發性輕中度高血壓療效及依從性對照研究. 中國綜合臨床，2002,18(10):887-888

[13] 唐寶華，穆彬，符金元. 硝苯地平緩釋片與氨氯地平治療輕中型原發性高血壓的療效比較.中國循環雜志，2002,17(6):433

[14] 王永強，陶萍，徐成斌等. 硝苯地平控釋片與氨氯地平對原發性高血壓的療效比較. 中華心血管雜志，1996,24(2):92-96

[15] 鄭忠愛，韓永界. 苯磺酸左旋氨氯地平片與硝苯地平緩釋片治療原發性高血壓療效比較. 醫藥導報，2009, 28(8):1025-1027

[16] Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, et al. Empirical evidence of bias: dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA, 1995,273:408-412

[17] 易洪剛，黃高忠，劉關鍵. 苯磺酸左旋氨氯地平治療原發性高血壓有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志，2008,8(7):543-550

[18] 鐘文昭，吳儀龍，谷力加. Review Manager(RevMan)——臨床醫生通向Meta分析的橋梁[J]. 循證醫學， 2003,3(4)234-246

ne系統評價員手冊推薦的指南，制定資料提取數據表。除了

和研究者外，主要收集四個方面的數據：（1）研究方法：分配隱藏、隨機、盲法的實施情況及其定級；（2）受試對象：樣本量，各組人數，失訪或退出人數，年齡，性別，基線及結局情況；（3）干預措施：劑量，用法，療程；（4）研究結果：結局指標，總有效率，不良反應發生率。

1張心科，李洪超，中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇 南京 211198

2馬愛霞，通訊作者，中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇 南京 211198