優化胰島素治療

編者按：隨著越來越多的證據顯示，及時啟用胰島素治療能夠帶來顯著的益處，我們這幾年一直在提倡及早啟用胰島素治療，但是，如何來優化胰島素治療呢？下面請陸菊明教授來給大家介紹在優化胰島素治療方面的經驗。

陸菊明 解放軍總醫院內分泌科教授、主任醫師、博士生導師。中華醫學會糖尿病學分會副主任委員、解放軍醫學會內分泌專業委員會主任委員、全軍內分泌?？浦行闹魅巍⒈本└哐獕郝撁烁睍L。

陸教授您好，2007年版的中國2型糖尿病防治指南中建議，當飲食、運動＋口服藥治療控糖效果不好時，應該開始胰島素治療。那么起始胰島素治療時，應該考慮使用哪種類型的胰島素？

英國2型糖尿病前瞻性研究（UKPDS）的主要研究者Robert Turner教授曾說：“UKPDS研究對當前2型糖尿病治療的重要啟示之一是：我們沒有及時盡早地使用胰島素，也沒有充分、積極地使用?！蹦壳靶碌闹委熇砟钍牵涸诟啾Ａ籀录毎δ艿那闆r下，及時啟動胰島素治療。越來越多的證據告訴我們，及早啟用胰島素治療，將會獲得顯著的收益。而且，通過更加個體化的治療方案，胰島素的使用并不復雜。目前臨床上常用的胰島素有基礎胰島素，餐時胰島素以及預混胰島素，我們可以根據患者的個體血糖情況選擇合適的胰島素。例如，對于接受口服降糖藥治療A1C仍不達標的2型糖尿病患者，既可以在繼續口服降糖藥的同時睡前注射一次長效基礎胰島素，也可以在停用胰島素促分泌劑改為每天注射兩次預混胰島素，通過恰當地血糖監測和胰島素劑量調整，幫助患者實現達標。

理想的胰島素治療應能模擬生理性胰島素分泌。隨著時代的進步，生活質量的提高，人們的生活作息時間越來越多變，需要更加符合生理，更加簡便的治療方案。隨著第一個真正長效基礎胰島素類似物甘精胰島素（來得時?）的問世，基礎胰島素作為胰島素起始治療方案已越來越被臨床接受。2007年中國2型糖尿病防治指南中指出，對于2型糖尿病患者，基礎胰島素是口服降糖藥（OAD）失效時實施OAD+胰島素聯合治療的首選用藥。2009年，美國糖尿病學會（ADA）/歐洲糖尿病研究學會（EASD）更新了2型糖尿病高血糖管理共識，基礎胰島素聯合OAD被認為是得到充分驗證的核心治療方法。

基礎胰島素已經被國內外的指南共識推薦為OAD失效時實施OAD+胰島素聯合治療的首選用藥，那么對于臨床常用的基礎胰島素該如何選擇？

2007中國糖尿病指南指出，理想的基礎胰島素作用能持續24小時，無明顯峰值，避免空腹和餐前低血糖。而目前臨床上應用廣泛的甘精胰島素恰恰具備了以上優勢：甘精胰島素作為基礎胰島素，作用時間長達24小時，且無明顯峰值，不但能更好地模擬生理性基礎胰島素分泌，避免空腹和餐前低血糖，而且一天一次用藥，使用簡便。與OAD聯合則可減少胰島素使用劑量，從而減少與胰島素相關的不良效應，如體重增加、低血糖風險等。

一項來自歐洲的研究1觀察了在亞莫利基礎上加用來得時與NPH療效的差別。研究人員共入選695例既往服用口服藥治療血糖控制不理想的2型糖尿病患者，在每日服用亞莫利3mg的基礎上隨機將其分別分入清晨注射1次來得時組、睡前注射NPH組、睡前注射來得時組，逐漸調整劑量使空腹血糖達到5.56mmol/L，治療24周。研究結束時，平均糖化血紅蛋白（A1C）濃度在來得時清晨注射組、NPH睡前注射組及來得時睡前注射組分別下降1.24%、0.84%和0.96%，前兩者差異具有顯著性意義（p=0.001），同時上述3組夜間低血糖的發生率在來得時清晨注射組最低，與NPH組相比具有顯著性差別。本研究證實在聯合等劑量同種藥物基礎上，來得時與NPH相比能更有效降低A1C,而且安全性更好。

甘精胰島素（來得時?）是比較理想的基礎胰島素。那么，對目前臨床上存在的部分預混胰島素治療欠佳者是否可以改為甘精胰島素聯合OAD治療呢？

預混胰島素可同時提供基礎及餐時胰島素，并減少了注射次數，在臨床有著廣泛的應用。同時，預混胰島素由于其固定的配比，需要餐前注射，及注射時需要搖勻，因此對于部分病人在使用預混胰島素時可能出現以下臨床問題：血糖控制欠佳、頻發低血糖事件（夜間，餐前）、體重增加、飲食生活受限、依從性不佳等2。

對于預混胰島素控制不佳是否可以轉為甘精胰島素聯合口服降糖藥（OAD）治療，需辯證地看待這個問題。糖尿病是一種進展性疾病，B細胞功能隨著病程逐漸衰竭，對于部分病人，需要多次強化治療。而另外還存在著一些病人，其B細胞功能尚可，對于這部分病人，我們可以嘗試轉用一次基礎胰島素聯合口服降糖藥的治療方案，目前也有幾項循證研究數據支持這一轉換方案。如一項OPTIMIZATION 研究3，對既往接受預混胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者進行研究，結果顯示，接受甘精胰島素治療16周后，患者的HbA1c水平明顯下降（P＜0.001），HbA1c及FBG的達標率及患者治療滿意度明顯提高。臨床還有部分病人，剛診斷時有嚴重高血糖，有糖毒性作用，經多次胰島素治療后糖毒性逐漸消失，胰島功能部分恢復。也可嘗試轉用一次基礎胰島素聯合口服降糖藥的治療方案。

同時需要強調，每一種藥物，治療方式都有其適合的人群。當考慮預混控制不佳患者是否合適轉為甘精胰島素聯合口服降糖藥(OAD)治療時應綜合考慮患者的病情、病程、治療依從性等諸多因素，基于幾項研究3，4，5具有以下特征的患者可采用轉換治療策略：(1)預混胰島素血糖控制不佳（FPG 約 為 10 mmol/L，HbA1c<9%）；(2)頻發低血糖，有嚴重低血糖或夜間低血糖；(3)體重明顯增加的患者；(4)生活質量差，如注射次數多，時間或場合不便，必須加餐或進餐時間受限等；(5)尚存一定β細胞功能的患者。

最后，請您再談下臨床實踐中，甘精胰島素的起始調整方案

甘精胰島素是目前SFDA批準的可一天一次注射的基礎胰島素類似物。建議在睡前或早晨進行皮下注射。

圖1

初始劑量

對于OAD控制不佳加用來得時治療：推薦初始劑量為0.2IU/Kg；

對于預混控制不佳轉為來得時聯合OAD治療：推薦初始劑量為原預混胰島素總量×0.6*

劑量調整

設定空腹血糖目標值，采用2-4-6-8周調整方案（圖1），推薦維持日劑量：>0.4 IU/Kg**。

積極加用口服藥

口服藥的選擇以促泌劑(如亞莫利)及二甲雙胍為主，根據口服藥說明書積極調整方案和劑量。

*來得時?起始劑量=一日兩次預混胰島素(70/30)總劑量×0.7×0.8≈0.6

0.7 =預混胰島素(70/30)中NPH的含量,0.8=預混胰島素(70/30)中NPH日總量的80%

**幾項甘精胰島素研究終點時平均劑量（TTT6，INITIATE7,APPOLLO8,INSIGHT9,LANMET10）

1．Glimepiride Combined with Morning Insulin Glargine, Bedtime Neutral Protamine Hagedorn Insulin, or Bedtime Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes.A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2003; 138: 952-959.

2．Rizvi AA,et al.Insulin 2007;2:68-79.

3．楊文英，等.湘雅論壇壁報，發表于2010年4月

4．Hammer H,Klinge A.Int JClin Pract 2007，61(12):2009-18

5．卜石、郭曉蕙、楊文英,等.中華醫學雜志2007年11月27日第87卷第44期

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