紫杉醇脂質體聯合卡培他濱一線治療晚期胃癌的臨床觀察

趙建國，王建芳，吳東平，項曉軍，張凌，熊建萍#

（1.浙江紹興市人民醫院放療科，紹興市 312000；2.南昌大學第一附屬醫院腫瘤科，南昌市 330006）

胃癌是全球常見的惡性腫瘤，發病率及死亡率分別居第4位和第2位；其中2/3發生在發展中國家，僅中國就占42%[1]。我國的胃癌患者確診時大多數已屬晚期，往往不能手術，化療是晚期胃癌（AGC）主要的治療手段之一[2]。ML17032研究顯示，卡培他濱是治療AGC的有效藥物。紫杉醇治療AGC患者也顯示了良好的抗腫瘤活性，紫杉醇的聯合方案有效率可達22%～65%，中位生存時間（MST）為6～14個月[3]。

紫杉醇水溶性小，在制劑過程中需用聚氧乙基蓖麻油和無水乙醇作為助溶劑，易產生過敏等嚴重不良反應。紫杉醇脂質體是用卵磷脂等將紫杉醇進行包裹，可提高藥物的水溶性，從而減輕其毒副反應，特別是過敏反應的發生。2007年10月～2009年6月，筆者應用紫杉醇脂質體聯合卡培他濱（PX方案）一線治療34例AGC患者，療效確切，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2007年10月～2009年6月南昌大學第一附屬醫院腫瘤科34例接受PX方案治療的AGC患者的臨床資料，均為遠處轉移、手術后復發和不能手術的患者，至少有1個可測量的病灶，所有病例均經病理學檢查證實。其中，男性20例，女性14例；年齡32～72歲，中位年齡54歲；病理類型：低分化腺癌13例，中分化腺癌10例，黏液腺癌5例，管狀腺癌4例，印戒細胞癌2例；原發部位：賁門6例，胃體10例，胃竇18例；轉移部位：淋巴結轉移22例，肝轉移10例，肺轉移4例，盆腔轉移5例，骨轉移3例。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案：紫杉醇脂質體（南京思科藥業有限公司）175 mg·m－2加入5%葡萄糖注射液500 mL，ivgtt 3 h，第1天；卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司）2000 mg·m－2·d－1，分2次po，第1～14天。每3周重復。

1.2.2 預處理及對癥治療：使用紫杉醇脂質體前30 min，給予地塞米松（5 mg，iv）、苯海拉明（50 mg，im）、西咪替丁（300 mg，ivgtt）進行預處理。所有患者化療前常規給予5-羥色胺3受體拮抗藥預防嘔吐反應。

1.3 觀察指標

所有患者至少完成2個周期，每2個周期評價療效。療效評價參考實體瘤的療效評價標準（RECIST標準），分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）及進展（PD）。總有效率（RR）根據CR與PR病例數之和計算。

毒性反應按美國癌癥研究所常見毒性判定標準（NCI-CTC）（3.0版）抗癌藥物毒性評價標準分為0～Ⅳ級。疾病進展時間（TTP）為自一線化療開始至疾病進展時間。生存時間（OS）為自一線化療開始至死亡或末次隨訪的時間。

1.4 隨訪

采用電話與信件方式進行隨訪，隨訪截止時間為2009年10月31日。

1.5 統計學方法

應用SPSS13.0軟件進行統計，Kaplan-Meier法計算MST、中位疾病進展時間（mTTP），繪制相應曲線。

2 結果

2.1 一般情況

34例患者共接受162個周期的化療，最少2周期，最長9周期，中位為5周期。14例患者因化療毒性而延遲治療，其中延遲時間小于7 d 11例，大于7 d 4例；3例患者因化療毒性減少化療藥物劑量；無病例因毒性反應中止治療；無治療相關死亡。32例患者可評價療效。中位隨訪時間為11.5個月，因聯系電話和居住地變更失訪2例（5.9%）。

2.2 療效

32例可評價療效的患者中，CR1例（3.1%），PR16例（50.0%），SD12例（37.5%），PD3例（9.4%），RR為53.1%。mTTP為 6.0個月（95%CI：5.43～6.57），34例 AGC 的 Kaplan-Meier疾病進展時間曲線見圖1；MST為10.8個月（95%CI：9.59～12.01），34例AGC患者的Kaplan-Meier生存時間曲線見圖2。

圖1 34例AGC患者的Kaplan-Meier疾病進展時間曲線Fig 1 Time curves of disease procession in Kaplan-Meier analysis in 34 patients with advanced gastric cancer

圖2 34例AGC患者的Kaplan-Meier生存時間曲線Fig 2 Survival curves of 34 patients with advanced gastric cancer in Kaplan-Meier analysis

2.3 毒性反應

血液學毒性反應：白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少及貧血總的發生率分別為61.8%、52.9%、11.8%、35.3%，其中Ⅲ/Ⅳ級白細胞減少、中性粒細胞減少及貧血的發生率分別為17.6%、20.6%、5.9%，未發生Ⅲ/Ⅳ級的血小板減少，未發生中性粒細胞缺乏伴發熱。非血液學毒性較輕，多數為Ⅰ/Ⅱ級，Ⅲ/Ⅳ級發生率低，僅惡心/嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎及手足綜合征等發生了Ⅲ/Ⅳ級毒性反應，發生率分別為8.8%、5.9%、2.9%、5.9%，PX方案治療34例AGC患者的毒性反應見表1。

表1 PX方案治療34例AGC患者的毒性反應Tab 1 Adverse reaction occurred in 34 advanced gastric cancer patients after treated with PX regimen

3 討論

全身化療可提高AGC患者的生活質量并延長生存期，但是AGC一線化療尚無全球范圍內的標準方案[4]。

紫杉醇類藥物主要是通過抑制微管解聚使腫瘤細胞的有絲分裂終止，促使腫瘤細胞凋亡，最后導致腫瘤細胞死亡。在V325研究中，加用多西紫杉醇組成的DCF方案使AGC患者獲得了生存獲益，同時毒副反應發生率也明顯增高，Ⅲ/Ⅳ級中性粒細胞減少發生率高達82%[5]。近年來，多項國外Ⅱ期臨床研究顯示，紫杉醇聯合方案治療AGC的RR可達22%～65%，MST為6～14個月[3]；國內學者報道，紫杉醇聯合方案的RR高達68%[6]。上述研究顯示，紫杉醇聯合方案的近期療效和遠期生存與多西紫杉醇聯合方案相近，但前者的毒性反應發生率較低，提示紫杉醇替代多西紫杉醇組成聯合方案是一種可選的改良方案。

卡培他濱是氟尿嘧啶類新一代口服藥，因其在體內的三步激活過程，使其具有靶向作用，且毒副反應顯著降低。在REAL-2研究中，與參照方案（ECF方案）相比，EOX組MST的延長具有統計學意義（P＝0.02），認為卡培他濱可以替代氟尿嘧啶一線治療AGC[7]。在ML17032[8]國際多中心Ⅲ期隨機臨床研究中，采用XP（卡培他濱+順鉑）方案與FP方案治療AGC進行非劣性對比研究，結果顯示在mTTP、MST等方面XP方案并不劣于FP，研究者認為XP方案是FP有效的替代方案。

由于紫杉醇水溶性小，在制劑過程中需用聚氧乙基蓖麻油和無水乙醇作為助溶劑，因此臨床使用傳統紫杉醇易出現因混合溶媒引起的過敏反應，即使使用預處理方案仍然有少數患者會出現危及生命的超過敏反應癥狀。紫杉醇脂質體是將難溶于水的紫杉醇包封在新型藥物載體——脂質體磷脂雙分子層中，用卵磷脂等將紫杉醇進行包裹，提高藥物的水溶性，從而減輕其毒副反應，特別是過敏反應的發生[9]。

在Kang HJ等的Ⅱ期臨床研究中，采用紫杉醇聯合卡培他濱治療45例初治AGC患者，RR為48.9%，mTTP為5.6個月，MST為11.3個月[10]。伍小平等[11]采用紫杉醇聯合卡培他濱治療31例AGC患者，RR為51.6%，其中CR3.2%，PR48.4%；mTTP為5.3個月，MST為11.4個月。本研究的近期有效率及遠期生存時間均與上述文獻報道相仿。

在Kang HJ等[10]的研究中，Ⅲ/Ⅳ級血液學毒性主要為中性粒細胞減少，其發生率為46.5%，Ⅲ/Ⅳ級貧血較少見，發生率為7%，未發生Ⅲ/Ⅳ級血小板減少；Ⅲ/Ⅳ級非血液學毒性主要表現為手足綜合征、關節痛、乏力，其發生率分別為9.3%、9.3%、4.7%。國內學者的報道[11]，紫杉醇聯合卡培他濱方案的血液學毒性發生率為54.8%，惡心/嘔吐為48.4%，腹瀉為45.2%，黏膜炎為25.8%，手足綜合征為51.6%，脫發為93.6%，肌肉關節痛為32.2%。本研究的血液學毒性與上述文獻報道相近，脫發、肌肉關節痛等非血液學毒性低于傳統紫杉醇相關文獻報道的發生率，且使用紫杉醇脂質體無需預處理，可減少激素使用量，更適合于化療耐受性較差及不宜大量使用激素的患者。

雖然本研究為回顧性分析，缺乏隨機對照組，樣本量較小，尚不能得出明確優劣性結論，但是本研究顯示紫杉醇脂質體聯合卡培他濱一線治療AGC的療效確切，不良反應輕，耐受性好，尤其適合于化療耐受性較差及不宜大量使用激素的AGC患者。因此，值得進行進一步隨機對照研究。

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