依達拉奉在FOLFOX4化療方案中的應用

段凌 潘志欣

依達拉奉為新型自由基清除劑，有良好的抗氧化作用，可降低自由基損傷，改善神經功能和形態學變化［1］，能有效保護缺血神經元，目前已廣泛應用于顱腦損傷的治療中。從2006年10月至2009年10月，我們聯合鄭州市第二人民醫院普外科在胃腸道惡性腫瘤采用FOLFOX4方案聯用依達拉奉的化療方案中，觀察到其可顯著降低奧沙利鉑的外周神經毒性，現報告如下。

1 一般資料

本組66例均為本科住院胃腸道惡性腫瘤患者，其中男性45例，女性21例;年齡37～79歲，平均58.6歲;胃癌20例(治療組11例，對照組9例)，結腸癌16例(治療組8例，對照組8例)，直腸癌30例(治療組14例，對照組16例);均經病理組織學確診病理類型:低分化鱗癌7例(治療組4例，對照組3例)，中分化鱗癌10例(治療組5例，對照組5例)，低分化腺癌9例(治療組4例，對照組5例)，中分化腺癌16例(治療組7例，對照組9例)，黏液腺癌20例(治療組11例，對照組9例)，印戒細胞癌4例(治療組2例，對照組2例);病例分布上兩組無明顯差異。

2 方法

全部病例治療前均做全面檢查，包括體檢和血常規，肝腎功，心電圖，胸部 X線或CT，放免CEA檢測，無明顯化療禁忌證者，開始采用FOLFOX4方案常規化療，化療期間每周檢查血常規1次，肝腎功能1次，將66例患者按入院順序隨機分為兩組，對照組33例(采用FOLFOX4方案常規化療)，治療組33例(FOLFOX4化療方案聯合依達拉奉)，兩組患者在年齡、性別、病理類型等方面無顯著差異。FOLFOX4方案:奧沙利鉑(L-OHP)85mg/m2靜脈滴注2h，第1天;亞葉酸鈣(CF)200mg/m2靜脈滴注，2h，第 1、2 天;氟尿嘧啶(5-FU)400mg/m2，靜脈推注，第1、2 天，5-FU600mg/m2微泵持續靜脈滴注，22h，第1、2天，2周重復，4周為1個周期。試驗組在常規行FOLFOX4方案化療的基礎上，第1天始即予依達拉奉30mg靜脈滴注，2次/d，連用7d，觀察奧沙利鉑的外科神經毒副反應。

療效評價方法:按奧沙利鉑Levi專用感覺神經毒性分級標準評定:①0級:無;②1級:感覺異常或感覺遲鈍(遇涼引起)l周內可完全消退;③2級:感覺異常或感覺遲鈍，21d內可完全消退;④3級:感覺異常或感覺遲鈍，21d內不能完全消退;⑤4級:感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙，兩組患者完成4療程治療后進行評價。統計學方法采用χ2檢驗和t檢驗。

3 結果

化療后均有不同程度的消化道反應，肝腎功能影響等方面兩組相似，無明顯差異。治療組中對冷刺激誘發或加劇的肢體末端或口周區感覺障礙或(和)感覺異常明顯低于對照組，差異有統計學意義，P＜0.05。見表1。

表1 外周神經毒副反應發生率對比表

4 討論

胃腸道惡性腫瘤是普外科的常見疾病，術后化療又是其治療過程中一個必不可少的環節，FOLFOX4化療方案以其療效顯著，得到了廣大臨床醫生的認可。奧沙利鉑的外周神經毒性在臨床上數見不鮮，有時因其毒性積聚而不得已停止化療。其毒性主要表現為外周感覺神經病變，這種副作用有兩種形式:①急性的感覺神經病變，即快速發作的肢端和(或)口周的感覺遲鈍或感覺異常，或短暫的咽喉部感覺麻木/喉和顎的緊縮感(急性喉痙攣)、舌部感覺異常以及語言障礙和胸悶、短暫的局部虛弱無力、寒冷超敏反應、注射藥物側手臂疼痛等。速發型感覺異常臨床上比較常見，它在給藥后不久即可出現，通常幾天內消失，如果反復給藥，各周期之間癥狀持續的時間將延長，但不具有長期性或累積性;②慢性的累積性的末梢感覺神經病變，雖然是一種感覺神經病變，但嚴重時可導致淺表和深度感覺缺失、感覺性共濟失調和功能障礙，最后影響軀體功能。ParkSA等［2］研究發現鉑類制劑可使活性氧增加，進而造成神經元細胞DNA損傷，激活p53信號轉導通路，從而誘發神經元凋亡。

依達拉奉是一種新型自由基清除劑，化學結構為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，具有自由基清除和抑制脂質過氧化的作用，已被廣泛應用于急性腦梗死和急性顱腦損傷患者。李明軍等［3］通過依達拉奉對急性脊髓損傷后大鼠神經細胞的保護機制的動物試驗中觀察到，其通過清除自由基減少脊髓損傷后自由基的產生，減輕了自由基對脊髓組織的繼發損傷;通過清除自由基而使Caspase-3表達減弱和Bcl-xl表達增強，以阻抑神經細胞凋亡的發生，加速神經功能的恢復。其結果與本臨床觀察相符。因此其在胃腸腫瘤化療中有著良好的應用前景。

［1］周昊，丁新生，周聯生，等.依達拉奉對糖尿病周圍神經病變大鼠坐骨神經的保護作用.神經損傷與功能重建，2009，4(5):334-336.

［2］Park SA，Choi KS，Bang JH，et al. Cisplatin-induced apoptotic celldeath in mouse hybrid neurons is blocked by antioxidants throughsuppression of cisplatin-mediated accumulation of p53 but not ofFas /Fas ligand. Neurochem，2000，75( 3) : 946-953.

［3］李明軍，戴閩，宗世璋.依達拉奉對急性脊髓損傷后大鼠神經細胞的保護機制.山東醫藥，2009，49(14):20-21.