吉法酯片聯(lián)合抗H p三聯(lián)療法治療活動性胃潰瘍的組織學潰瘍愈合質(zhì)量

武政德

吉法酯片聯(lián)合抗H p三聯(lián)療法治療活動性胃潰瘍的組織
學潰瘍愈合質(zhì)量

武政德

目的 觀察吉法酯片對幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染活動性胃潰瘍(Gastric ulcer，GU)患者組織學潰瘍愈合質(zhì)量(Quality of ulcer healing，QOUH)的影響。方法 選取Hp感染活動性GU患者100例，隨機分為兩組：對照組用泮托拉唑+克拉霉素+呋喃唑酮三聯(lián)療法，治療組用以上三聯(lián)療法+吉法酯，治療4周后復診，觀察兩組癥狀積分及胃鏡下潰瘍愈合情況，并用HE染色觀察兩組潰瘍周邊黏膜組織結(jié)構(gòu)成熟度。結(jié)果 (1)治療后兩組患者臨床癥狀積分、胃鏡下潰瘍愈合總有效率及Hp根除率差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。(2)治療后治療組與對照組潰瘍周邊再生粘膜組織結(jié)構(gòu)優(yōu)級成熟度分別為48.8%(22/45)、29.5%(13/44)，組間差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結(jié)論 吉法酯能改善胃潰瘍患者組織結(jié)構(gòu)成熟度，提高潰瘍愈合質(zhì)量。

吉法酯；胃潰瘍；潰瘍愈合質(zhì)量；幽門螺桿菌

隨著質(zhì)子泵抑制劑的問世，消化性潰瘍愈合已不是難以解決的問題，但停藥后的復發(fā)率在70%～80%以上，且往往在原來發(fā)生潰瘍的部位復發(fā)[1]，防止?jié)兊膹桶l(fā)是治愈消化性潰瘍的關(guān)鍵。根除幽門螺桿菌(Hp)的確使PU的復發(fā)率明顯降低，然而，據(jù)報道，在根除Hp后PU的年復發(fā)率仍可高達6.45%[2]。近年來，有學者提出潰瘍愈合質(zhì)量(QOUH)與潰瘍復發(fā)密切相關(guān)，QOUH是PU復發(fā)的另一重要因素[2-3]。本研究通過比較Hp感染活動性胃潰瘍(GU)患者在抗Hp三聯(lián)療基礎(chǔ)上聯(lián)合吉法酯與單用抗Hp三聯(lián)療法后患者的組織學潰瘍愈合質(zhì)量，觀察吉法酯對Hp感染活動性GU患者組織學QOUH的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象及分組 選擇2008年02月～2008年08月通道縣第一人民醫(yī)院有上腹痛，經(jīng)胃鏡檢查診斷為活動性胃潰瘍(潰瘍直徑為0.2～2.0cm、潰瘍數(shù)≤2個)、快速尿素酶試驗(RUT)陽性患者共100例入選，其中男性68例、女性32例，年齡24～70歲。將入選的100位患者隨機分為兩組，對照組50人，采用抗Hp三聯(lián)療法；治療組50人，采用抗Hp三聯(lián)療法+吉法酯。治療組有效觀察為45例，對照組有效觀察為44例。

1.2 治療方法 對照組采用抗Hp三聯(lián)療法：泮托拉唑膠囊(泮立蘇)+克拉霉素片+呋喃唑酮片；治療組采用上述抗Hp三聯(lián)療法+吉法酯片(惠加強)。治療4周后復診，觀察癥狀改善及胃潰瘍愈合情況，并在胃鏡下于原活檢部位取組2塊行HE染色。停藥4周后復查14C-UBT，觀察Hp根除率。

1.3 取材 胃鏡下取胃潰瘍周圍黏膜組織2塊，用多聚甲醛固定，按照常規(guī)脫水、石蠟包埋，5um厚度連續(xù)切片，拷至已用多聚-L-賴氨酸防脫片處理的載玻片上，待行HE染色并應用全自動醫(yī)學圖像彩色分析系統(tǒng)進行分析。

1.4 石蠟切片HE染色程序 按照常規(guī)方法(1)脫蠟至水:切片依次經(jīng)二甲苯脫蠟5min×2次,無水95%、85%、75%乙醇各1min梯度水化；(2)染色:切片依次經(jīng)蘇木素染色5min，自來水沖2min,1%鹽酸乙醇迅速分化,氮水返藍5sec,95%乙醇lmin，酸化伊紅乙醇液染色2min；(3)脫水、透明和封固: 切片依次經(jīng)95%乙醇lmin×2次,無水乙醇脫水lmin×2次,二甲苯透明lmin×2次；最后用中性樹膠蓋玻片封固。HE染色結(jié)果判定：細胞核呈藍黑色,胞漿呈淡紅色。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床癥狀積分：按臨床癥狀嚴重程度積分評定[3]：無癥狀為0分；癥狀較輕，不影響日常活動為1分；癥狀明顯、部分影響日常活動為2分；癥狀嚴重，如不用藥物不能進行日常活動為3分。

1.5.2 內(nèi)鏡下潰瘍愈合總有效率：治療4周復查胃鏡，詳細記錄愈合情況，采用日本胃鏡判斷潰瘍的6個分期標準評估。潰瘍及周圍炎癥全部消失為痊愈；原潰瘍消失但仍有炎癥為顯效，內(nèi)鏡下為Sl、S2期；潰瘍面積縮小＞50%為有效，內(nèi)鏡下為H1、H2期；潰瘍面積縮小＜50%為無效[4]。潰瘍愈合總有效率=(痊愈數(shù)+顯效數(shù)+有效數(shù))/總數(shù)×100%，比較兩組潰瘍愈合總有效率[5]。

1.5.3 組織學潰瘍愈合質(zhì)量：石蠟切片HE染色后在光鏡(×400倍)下觀察胃潰瘍周邊黏膜上皮組織及肉芽組織，以黏膜形態(tài)結(jié)構(gòu)及腺體數(shù)量、炎癥細胞浸潤數(shù)、微血管網(wǎng)數(shù)來評價潰周黏膜組織結(jié)構(gòu)成熟等級。采用Pan分級標準[6]按優(yōu)、良、差分級。優(yōu)級：腺體數(shù)量多、結(jié)構(gòu)形成較好，毛細血管網(wǎng)豐富，少量炎癥細胞浸潤；良級：腺體數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)紊亂，毛細血管網(wǎng)較少，中等量炎癥細胞浸潤；差級：腺體結(jié)構(gòu)無或少，毛細血管網(wǎng)少，大量炎癥細胞浸潤。

1.5.4 Hp根除率：停藥4周后復查14C-尿素呼氣試驗，比較兩組Hp根除率。

1.6 統(tǒng)計學方法：所有數(shù)據(jù)處理均采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件包進行。計量資料以±s表示。兩組間資料比較，采用方差分析F檢驗、x2檢驗、雙側(cè)檢驗。Hp根除率分別用意愿分析(ITT)和按方案分析(PP)進行評估。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 臨床癥狀嚴重程度積分 治療前兩組患者臨床癥狀嚴重程度積分差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后，兩組臨床癥狀嚴重程度較治療前顯著改善(P＜0.05)，但組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

3.2 胃鏡下潰瘍愈合總有效率：治療4周后，治療組胃潰瘍愈合總有效率為95.5%，對照組總有效率為93.1%，組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。

3.3 組織學潰瘍愈合質(zhì)量：治療前，兩組中大多數(shù)患者胃潰瘍周邊黏膜上皮組織及肉芽組織結(jié)構(gòu)成熟等級為差級，組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者再生黏膜組織結(jié)構(gòu)成熟等級較前明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；治療組和對照組再生黏膜組織結(jié)構(gòu)優(yōu)級成熟率分別為48.8%(22/45)、29.5%(13/44)，組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見圖1～4。

3.4 Hp根除率 停藥4周復查14C-UBT，治療組5例及對照組3例因失訪未完成14C-UBT檢測。兩組Hp根除率差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表3。

4 討論

圖1 對照組治療前潰周黏膜組織結(jié)成熟等級腺體數(shù)量少、囊狀擴張、大量炎癥細胞、微血管網(wǎng)少(HE×400)

圖2 治療組治療前潰周黏膜組織結(jié)成熟等級腺體數(shù)量少、呈囊狀擴張、大量炎癥細胞、微血管網(wǎng)少(HE×400)

圖3 對照組治療后再生黏膜組織結(jié)構(gòu)成熟等級腺體數(shù)量增多、結(jié)構(gòu)改善，中等量炎癥細胞，微血管網(wǎng)可見(HE×400)

圖4 治療組治療后再生黏膜組織結(jié)構(gòu)成熟等級腺體數(shù)量多、無明顯囊狀擴張，少量炎癥細胞，微血管網(wǎng)豐富(HE×400)

消化性潰瘍的近期療效比較確切，但遠期復發(fā)率較高，其原因除幽門螺桿菌感染及非甾體類抗炎藥使用不當外，潰瘍愈合質(zhì)量因素日益引起研究者重視。1990年，Tamawski A[2]研究發(fā)現(xiàn)潰瘍病在愈合過程中再生黏膜存在某些組織學和超微結(jié)構(gòu)上的缺陷，如黏膜下血管和腺體結(jié)構(gòu)紊亂、結(jié)締組織過度增生、再生黏膜厚度低于正常、炎性細胞浸潤等，推測這些異常最終成為潰瘍復發(fā)病理基礎(chǔ)，于是首先提出了潰瘍愈合質(zhì)量概念。愈合后存在的異常結(jié)構(gòu)越多，復發(fā)的可能性越大。內(nèi)鏡所見愈合的潰瘍?nèi)詺埓嬷S多病理改變，真正的潰瘍愈合不僅需要黏膜缺失的修復，更需要黏膜下組織結(jié)構(gòu)的修復重建。因此，提高潰瘍愈合質(zhì)量，成為抗?jié)儚桶l(fā)的關(guān)鍵。

吉法酯(商品名惠加強-G Gefarnate):日本大阪生晃榮養(yǎng)藥品株式會社生產(chǎn)。該藥為異戊間二烯化合物，它通過提高胃黏膜前列腺素水平和氨基己糖濃度，加速新陳代謝、調(diào)節(jié)胃腸機能和胃酸分泌、增強抗?jié)兡芰Γ_到增強胃黏膜保護屏障作用的目的[7]。

胃潰瘍的愈合過程主要包括黏膜再生和肉芽組織形成：(1)黏膜再生過程：首先，潰瘍邊緣黏膜細胞的增殖和分化的上皮細胞移行到肉芽組織以覆蓋潰瘍底部。繼而，潰瘍邊緣的黏膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，腺體呈囊狀擴張，擴張的腺體及再生的上皮細胞逐漸形成管狀結(jié)構(gòu)，分化成腺體，最終變成正常成熟的胃腺[8]。(2)潰瘍底部的肉芽組織的修復形成：它包括：①提供結(jié)締組織以恢復固有層結(jié)構(gòu)；②提供內(nèi)皮細胞以重建微血管。而微血管的重建和血流的恢復可促使氧和營養(yǎng)物質(zhì)對潰瘍底部的供應。氧張力增加使損傷部位膠原的產(chǎn)生和上皮的生長速度加快，為潰瘍愈合提供了條件。所以潰瘍底部肉芽組織中血管的生成直接影響著潰瘍愈合的質(zhì)量[9-10]。在潰瘍愈合早期，創(chuàng)面炎癥細胞聚集有助于清除病原體和壞死物質(zhì)，但再生黏膜疤痕部位炎癥細胞持續(xù)浸潤是反映QOUH的重要組織學特征。黏膜固有層的中性粒細胞持續(xù)浸潤可能是與潰瘍復發(fā)有關(guān)的重要因素。

表1 兩組患者治療前后癥狀嚴重程度積分(±s)

表1 兩組患者治療前后癥狀嚴重程度積分(±s)

注：與治療前比較，★P＜0.05

癥狀 嚴重程度平均積分治療組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后腹痛 1.81±0.08 0.43±0.04★ 1.89±0.05 0.44±0.03★腹脹 1.66±0.02 0.37±0.05★ 1.67±0.04 0.40±0.02★燒心 1.51±0.04 0.15±0.02★ 1.59±0.03 0.15±0.01★反酸 1.36±0.08 0.29±0.02★ 1.20±0.06 0.29±0.02★噯氣 1.41±0.06 0.38±0.03★ 1.58±0.04 0.38±0.03★

表2 治療4周后兩組患者胃鏡下潰瘍愈合情況 n（%)

表3 兩組患者Hp根除率(n，%)

本研究采用HE染色法觀察再生黏膜結(jié)構(gòu)、腺體數(shù)量、炎癥細胞浸潤數(shù)及微血管網(wǎng)數(shù)，結(jié)果顯示吉法酯片能改善再生黏膜形態(tài)結(jié)構(gòu)、增加腺體數(shù)量、減少固有層內(nèi)炎癥細胞浸潤數(shù)、促進微血管生成，從而提高胃潰瘍組織學潰瘍愈合質(zhì)量。

4周時間治療胃潰瘍療程偏短，從本試驗結(jié)果看，第4周時各組織學指標均未達到完全正常。根據(jù)臨床統(tǒng)計資料，胃潰瘍治療第8周時，多數(shù)病例才能達到肉眼上的愈合。即使內(nèi)鏡下完全愈合，組織學修復要達到完全正常，仍需經(jīng)過一段時間。所以，對潰瘍愈合組織進行更細致、更精確的評價，將為尋找防治潰瘍復發(fā)的方法提供新途徑。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2010.20.099

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