冷凍消融聯合化療治療中晚期原發性肝癌的臨床研究

白廣德 練祖平 黃丁平 林梅英 陳小梅 黃妍 關瑩

原發性肝癌發病隱蔽，臨床一經確診約80%為中晚期而失去手術機會。常規放化療對于中晚期肝癌效果極不理想。為探索有效的治療方法，我科于2007年6月～2009年6月，對50例原發性中晚期肝癌患者采用氬氦刀聯合吉西他濱+草酸鉑方案進行臨床對照觀察，現將結果報道如下。

1 資料

1.1 診斷標準[1]

⑴病理診斷 肝內或肝外病理學檢查證實為原發性肝癌；⑵臨床診斷 ①A FP＞400μg/L，能排除活動性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤及轉移性肝癌，并能觸及堅硬及有腫塊的肝臟或影像學檢查具有肝癌特征性占位性病變者。②A FP＜400μg/L，有兩種影像學檢查具有肝癌特征性占位性病變或有兩種肝癌標志物（A FP異質體、異常凝血酶原、γ-谷氨酰轉肽酶同工酶Ⅱ及α-L-巖藻糖苷酶等）陽性及一種影像學檢查具有肝癌特征性占位性病變者。③有肝癌的臨床表現并有肯定的肝外轉移病灶（包括肉眼可見的血性腹水或在其中發現癌細胞）并能排除轉移性肝癌者。⑶原發性肝癌臨床分期（略）。

1.2 納入標準

所有入組病例均有病理學檢查證實為原發性肝癌，均符合上述診斷標準，確診為Ⅱ、Ⅲ期肝癌患者；均為初治，或傳統手術后、介入后復發或病情進展；腫瘤1～4個，≤15cm在一葉或兩葉；估計自然生存在2個月以上；無嚴重心肺腎等重要臟器疾病，KPS評分＞60分，能耐受氬氦刀手術及化療者。

1.3 排除標準

Ⅲ期中除外肝功能ch ild-pugh C級患者；有嚴重心肺腎等重要臟器疾病，不能耐受氬氦刀手術及化療者或為彌漫性肝癌而不適合做氬氦刀手術者；估計自然生存在2個月以下者；KPS評分＜60分者；治療觀察過程中因其他意外因素而中斷觀察者等。

1.4 一般資料

本組共50例，均為不能或不愿意手術的原發性中晚期肝癌患者，均為初治病人，均符合肝癌診斷標準[2]。隨機分為2組：對照組（單純氬氦刀治療組）25例；治療組（氬氦刀聯合化療治療組）25例。對照組25例，男16例，女9例；年齡25～76歲，平均43.52±10.3歲；單發癌灶17例，2～4個癌灶8例，病灶數39個；腫瘤直徑5.1～14.8cm，平均8.9±5.7cm；肝功能Ch ild A級16例，Ch ild B級9例；合并門脈癌栓5例。治療組25例，男18例，女7例；年齡24～77歲，平均44.5±10.2歲；單發癌灶19例，2～4個癌灶6例，病灶數35個；腫瘤直徑5.3～14.6cm，平均8.4±5.5cm；肝功能Ch ild A級20例，Ch ild B級5例；合并門脈癌栓4例。2組病例預計生存期在2個月以上，生存質量K PS評分均在60分以上。以上資料經統計學處理，P＞0.05，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

①對照組（單純氬氦刀）的治療：本組氬氦刀[3]消融治療所采用的氬氦刀儀器為美國第三代C ry o ca re氬氦刀手術系統（4刀型）。治療時，根據CT掃描定位，并結合B超實時監測下進行手術。按需要擺體位，結合腫瘤大小選擇不同規格超導刀（單刀或數刀組合），按設計的進針點、進針方向及進針深度，于局麻下將冷凍刀頭插入瘤體預定位置，先開啟冷凍主機，刀尖區域30秒內降至-1300οC以下。冷凍持續15m in，在B超監測下，理想的冰球范圍應超過腫瘤邊緣1cm為標準[4]，保證病灶被完全包括在冷凍有效范圍內，然后切換氦氣復溫至20～400οC。重復以上冷-熱循環，結束復溫操作后，拔除氬氦刀，將止血綾（氬氦刀手術專用的可吸收止血生物制劑）填塞腫瘤穿刺針道。術后常規予止血、抗菌素及保肝護肝治療。腫瘤直徑大于10cm者需分二次手術（第二次手術一般在第一次手術后2周左右進行）。

表1∶兩組近期療效比較

表2：肝癌患者CT顯示腫瘤復發率比較

②治療組（氬氦刀聯合吉西他濱+草酸鉑方案化療）的治療：25例患者先行1～2次氬氦刀治療（平均1.3次），氬氦刀治療具體操作方法同對照組。在氬氦刀術后1月內開始進行化療，部分病例行術前化療1～2周期，化療采用吉西他濱+草酸鉑方案：健擇1.0～1.6，d1、8＋草酸鉑100～200m g，d1，靜脈化療，28天為1周期，共4～6周期。化療期間輔以支持、對癥治療并注意血象及肝腎功能變化。

2.2 觀察指標及療效標準

⑴近期療效[1]：病灶大小變化參照W H O腫瘤病灶療效標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（NC）、進展（PD）。

⑵腫瘤復發：完成1個療程后，于3～6個月內CT平掃＋增強提示原發病灶增大或發現新病灶。

⑶生存期：從治療開始至死亡或末次隨診時間。

⑷生活質量評價K PS評分[1]：治療后較治療前增加≥10分者為改善，治療后較治療前減少≥10分者為下降，變化＜10分者為穩定。

⑸毒副反應：參照WHO臨床實驗常見毒副反應分級標準[1]。

2.3 統計學方法

計數資料用X檢驗，計量資料用t檢驗，等級資料采用R id it分析，應用SPSS10.0軟件包進行統計學處理。

3 結果

3.1 兩組近期療效 總有效率=（C R+P R/CR+PR+NC+PD）×100%

3.2 兩組腫瘤初次復發率 兩組均在1個療程治療結束后的3～6個月復查CT

3.3 兩組1年生存率 兩組病人均隨訪滿12個月，對照組1年生存人數為14人，1年生存率為56%；治療組1年生存人數為19人，1年生存率為76%。治療組與對照組1年生存率的差異有顯著意義。

3.4 兩組治療前后生活質量K PS評分 對照組治療前62.42±8.56，治療后67.51±7.24，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組治療前64.33±7.53，治療后84.74±8.37，差異有顯著意義（P＜0.05）。治療組與對照組治療后K PS評分值運用x2檢驗進行統計學分析，差異有顯著意義。

3.5 兩組不良反應

氬氦刀術后反應：33例患者有短暫肝功能損害（表現為轉氨酶或膽紅素輕度增高，其中對照組15例，治療組18例），經予常規保肝護肝治療，1周后恢復正常；38例患者出現術后不同程度吸收熱（其中對照組21例，治療組17例），少部分超過390℃，一般持續3～7天即降至正常；19例患者出現反應性右側胸腔積液（其中對照組10例、治療組9例），均為少量積液，經補充白蛋白1周后癥狀消失。兩組以上數據經統計學處理無顯著差異。

由于配合使用止吐治療,治療組未見發生明顯消化道不良反應，其他不良反應主要表現為骨髓功能抑制。對照組骨髓抑制發生率為0%；治療組發生Ⅱ度以上骨髓抑制11例，發生率為36.67%。

4 討論

原發性肝癌病程短、惡性程度高、預后極差而冠有“癌王”之稱。目前對中晚期肝癌采用單一的治療方法效果多不理想，合理使用多種方法聯合治療效果優于單一方法治療效果目前已達成共識。因此，探索個體化的綜合治療方案是目前中晚期肝癌治療研究的熱點。

吉西他濱+草酸鉑方案是近年治療中晚期肝癌較為常用的一個化療方案。草酸鉑（奧沙利鉑）是鉑類衍生物，通過產生烷化結合物作用與DNA形成鏈內和鏈間交聯，從而抑制DNA的合成及復制。草酸鉑與DNA結合迅速，某些對順鉑耐藥的細胞系，草酸鉑治療均有效。吉西他濱目前多與鉑類藥物聯合治療中晚期肺癌、胰腺癌等。

氬氦刀是近10年來開展的微創冷凍外科技術。作為一種療效確切的腫瘤冷凍消融方法，于1999年已獲得美國FDA的批準在臨床上運用。與傳統手術方法比較，經皮穿刺氬氦刀治療具有創傷小、恢復快、術后反應輕、住院時間短、費用低、手術適應證擴大等優點。使失去手術時機的中晚期腫瘤病人可以得到一個相當于手術切除效果的治療機會。冷凍治療還可以明顯提高機體細胞免疫功能，經冷凍治療后壞死的腫瘤細胞具有腫瘤特異性抗原（TA S），通過腫瘤壞死組織的吸收，它能刺激機體產生特異的冷免疫抗體，提高機體的細胞免疫功能[4]，從而抑制腫瘤的生長及消滅殘留的癌細胞[5]。

但氬氦刀治療在遇到腫瘤較大且形狀不規則時容易出現冰球覆蓋不完全而造成腫瘤殘留，因此，氬氦刀與吉西他濱+草酸鉑方案聯合治療肝癌可以明顯提高氬氦刀破壞腫瘤的效果，并可減少氬氦刀術后的復發率。因此，氬氦刀聯合吉西他濱+草酸鉑方案治療肝癌，通過氬氦刀由內而外與吉西他濱+草酸鉑方案化療由外而內破壞腫瘤的方式相結合，可以優勢互補，使腫瘤治療更為徹底，提高了治療效果。

本組50例研究結果顯示，兩組在臨床近期療效、腫瘤初次復發率及1年生存率、生活質量KPS評分方面比較，治療組均優于對照組，與對照組的差異有顯著意義；在不良反應發生率等方面比較，治療組有骨髓抑制發生率，而對照組無骨髓抑制發生，這可能與氬氦刀治療屬于物理治療方法有關。

本研究結果表明，氬氦刀聯合吉西他濱+草酸鉑方案治療中晚期肝癌效果明顯優于單純氬氦刀治療效果，是一種療效肯定、安全可靠、具有推廣價值的中晚期肝癌綜合治療方法，遠期療效有待進一步觀察。

[1]陳龍邦，劉福坤.循證腫瘤治療學[M].第一版.鄭州:鄭州大學出版社,2004.299,806－812.

[2]中國抗癌協會肝癌專業委員會. 原發性肝癌診斷標準[J].中華肝臟病雜志,2000,8(3):135.

[3]張積仁.氬氦靶向腫瘤治療技術[M].第一版.香港:Pioneer Bioscience Publishing Co,2003.14.

[4]Onik G, Gilbert J, Hoddick W, et al. Sonographic monitoring of hepatic cryosurgery in an experimental animal model[J].AJR,1985,144(10):1043-1047.

[5]Onik G, Rubinsky B, Zemel R, et al. Ultrasound Guided hepatic cryosurgery in the treatment of metastatic colon carcinoma.Cancer,1991,67:901-907.