拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效及其預測因素分析*

吳娜 蘇菲 張振華 夏國美 張婷婷 張玲 郜玉峰 李旭

抗病毒治療是改善慢性乙型肝炎患者病情及預后的重要措施。拉米夫定服用方便、安全性較好，能迅速有效地抑制乙型肝炎病毒復制，被廣泛應用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療已數年。由于存在宿主和病毒等方面的因素，應用拉米夫定治療的耐藥發生率較高[1]，且隨著用藥時間的延長而增高，使患者的應答情況不盡相同。因此，臨床醫師必須盡可能地了解影響各種藥物療效的因素，選擇合適的病例進行個體化治療，以達到最佳的療效。本研究對90例拉米夫定治療超過1年的慢性乙型肝炎患者進行回顧性分析，以探討影響療效的因素。

資料與方法

一、研究對象 選擇2008年5月至2009年5月在我科門診或住院的慢性乙型肝炎患者90例，男76例，女14例，年齡12～60歲，平均年齡 31.5±11.0歲。符合2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[2]，并排除重疊 HAV、HCV、HDV、HEV 或 HIV 感染，排除脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病，失代償期肝病和妊娠婦女。治療前HBeAg陽性71例，HBeAg陰性19例。

二、治療方法 給予拉米夫定（葛蘭素史克制藥有限公司）100mg口服，1次/日，觀察48周。

三、觀察指標 采用全自動生化分析儀（Roche公司）檢測肝功能；采用熒光定量PCR（達安生物科技有限公司，廣州）檢測HBV DNA，最低檢出值為＜1×103copies/ml；采用ELISA法（上海科華生物科技有限公司）檢測HBV血清學標志物。

四、療效評價標準 按照2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》的標準[2]，1）完全應答：HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBeAg血清學轉換，HBV DNA＜1×103copies/ml；HBeAg 陰性的慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常，HBV DNA＜1×103copies/ml；2）部分應答：只有肝功能復常或病毒學轉陰二者之一者；3）無應答：所有指標均未達到正常。

五、統計學處理 采用SPSS13.0統計學軟件進行x2檢驗或 Fisher′s精確檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、療效 在治療48周時，90例患者中完全應答21例（21.3%）、部分應答64例（71.1%）、無應答5例（5.6%）。其中ALT復常68例（75.6%），HBV DNA轉陰77例（85.6%）；在71例HBeAg陽性患者中，HBeAg轉陰21例（29.6%），出現HBeAg/抗HBe血清學轉換7例（9.9%）。7例患者出現病毒學反彈。

二、影響療效的預測因素分析 根據基線ALT水平將患者分為 ALT≥2×ULN組和 ALT＜2×ULN組、HBeAg陽性組和陰性組、HBV DNA＜6lg copies/ml、6～8 lg copies/ml和≥8 lg copies/ml組。結果基線ALT≥2×ULN和HBeAg陰性患者完全應答率較高，而基線HBV DNA水平對48周患者的完全應答率無顯著性預測作用（表1）。

表1 患者基線ALT、HBV DNA和HBeAg對治療48周時應答率（例，%）的影響

根據治療4周時患者HBV DNA下降值分為＜2 lg copies/ml和≥2 lg copies/ml兩組，結果HBV DNA下降值≥2 lg copies/ml患者在48周時的完全應答率較高，兩組比較差異具有統計學意義（表2）。其他方面如年齡、性別和家族史對患者治療48周時的病毒學應答率無影響（表3）。

表2 治療4周時患者HBV DNA下降值對治療48周應答（例，%）的影響

表3 年齡、性別、家族史對治療48周病毒學應答（例，%）的影響

討 論

拉米夫定通過抑制HBV DNA聚合酶而抑制HBV復制[3，4]，使患者血清HBV DNA和ALT水平降低或復常，肝組織學得到改善[5，6]。本研究結果顯示，治療48周時，患者ALT復常率為71.8%，HBV DNA轉陰率為85.6%，HBeAg轉陰率為29.6%，HBeAg/抗HBe血清轉換率為9.9%，與國內姚光弼等[7]報道的結果相似。

聯合應答是從生化學、病毒學及血清學的角度綜合判斷抗病毒療效的指標，其中完全應答是抗病毒治療所要達到的較為理想的結果，也是臨床醫師試圖停止抗病毒藥物的參考指標。本研究發現基線ALT≥2×ULN、HBeAg陰性患者對拉米夫定治療48周的療效較好?；€ALT高水平和HBeAg陰性患者易達到完全應答[8，9]。ALT水平是公認的抗病毒后預測療效的因素之一。

最近一項在74例HBeAg陽性患者接受拉米夫定治療5年的研究[10]發現，治療4周時HBV DNA水平低于4 lg copies/ml對治療5年完全應答的陽性預測值為89%，而對不能達到早期應答目標的患者，作者建議應考慮增加或改用其他抗病毒藥物治療。本研究發現治療4周時HBV DNA下降≥2 lg copies/ml，對治療48周的完全應答及病毒學應答同樣具有預測價值?？紤]到長期療效的問題，對治療4周血清HBV DNA下降＜2 lg copies/ml的患者是否要早期調整抗病毒藥物，值得重視。在HBeAg陽性患者，其中基線 ALT≥2×ULN、基線 HBV DNA＜8 lg copies/ml者，治療48周時易達到血清學應答。

有人應用拉米夫定治療518例HBeAg陰性患者[11]，結果提示性別和年齡與拉米夫定治療48周的療效無相關性，但女性和年齡＜40歲可作為治療結束隨訪24周時聯合應答的預則指標。

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