復(fù)方牛胎肝提取物治療慢性乙型肝炎患者對(duì)肝纖維化指標(biāo)的影響

胡希亞 王魯文 馬金春 龔作炯

肝纖維化是各種慢性肝病的共同病理學(xué)基礎(chǔ)，其形成主要是由于肝星狀細(xì)胞被激活，細(xì)胞外基質(zhì)成份（ECM）生成過(guò)多，降解相對(duì)不足，致使過(guò)多的膠原在肝內(nèi)沉積所致[1]。研究證實(shí)，通過(guò)有效的治療，肝纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的，而一旦形成肝硬化則難以逆轉(zhuǎn)[2]。復(fù)方牛胎肝提取物是已獲國(guó)家批準(zhǔn)并上市應(yīng)用的抗肝纖維化藥物。本研究通過(guò)與復(fù)方鱉甲軟肝片作對(duì)照，觀察了復(fù)方牛胎肝提取物治療慢性乙型肝炎患者肝纖維化指標(biāo)的變化，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、病例選擇 選取2007年4月～2008年12月我科收治的慢性乙型肝炎患者153例（輕度52例，中度101例），男性119例，女性34例，年齡14～62歲，平均年齡36±12歲。符合2000年西安會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。隨機(jī)將患者分為復(fù)方牛胎肝提取物治療組、復(fù)方鱉甲軟肝片組和對(duì)照組，三組患者在年齡、性別及病情方面均有可比性。

二、治療方法 （1）對(duì)照組：采用維生素類、甘利欣、還原型谷胱甘肽治療；（2）在常規(guī)護(hù)肝治療基礎(chǔ)上，加用復(fù)方牛胎肝提取物片（安琺特片，黑龍江江世藥業(yè)有限公司）2片口服，3次/d；（3）在常規(guī)護(hù)肝治療基礎(chǔ)上，加用復(fù)方鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古福瑞中蒙藥科技股份有限公司）4片口服，3次/d。療程均為3個(gè)月。三組患者在治療期間均未加用抗病毒及免疫調(diào)節(jié)藥物。

三、觀察指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能指標(biāo)；采用放射免疫法檢測(cè)肝纖維化指標(biāo)，包括血清透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）、層粘蛋白（Laminin，LN）、III型前膠原 （Precollagen type III，PcIII）、IV 型膠原（Type IV collagen，cIV），試劑盒由上海海軍醫(yī)學(xué)研究所生物技術(shù)中心提供；采用雙抗體夾心ELISA法[4]檢測(cè)血清組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物-2（TIMP-2，試劑盒購(gòu)自美國(guó) R&D Systems公司）；采用樣本堿水解法檢測(cè)血清羥脯氨酸（HYP），試劑盒購(gòu)自南京建成生物制品研究所。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 率的比較采用x2檢驗(yàn)，均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)。

結(jié) 果

一、肝功能指標(biāo)的變化 見(jiàn)表1。

表1 三組患者治療前后肝功能指標(biāo)（±s）變化的比較

表1 三組患者治療前后肝功能指標(biāo)（±s）變化的比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05；與復(fù)方鱉甲軟肝片組比，②P＞0.05

例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L） ALB（g/L） TBIL（μmol/L）安琺特 54 治療前 107.8±64.5 95.8±67.2 36.3±4.1 51.3±11.7治療后 33.8±18.4①② 42.7±26.2①② 41.8±4.2①② 22.9±10.3①②鱉甲軟肝 51 治療前 111.4±62.8 97.5±63.3 36.4±5.3 49.5±12.6治療后 37.5±19.1① 40.7±24.4① 42.0±5.1① 23.5±11.0①對(duì)照組 48 治療前 106.8±70.8 96.1±63.5 36.5±4.5 47.1±14.1治療后 42.5±21.3 54.2±28.7 38.2±4.9 28.8±12.4

二、肝纖維化指標(biāo)的變化 見(jiàn)表2。

表2 三組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)（±s）的變化

表2 三組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)（±s）的變化

與對(duì)照組比，①P＜0.05；與復(fù)方鱉甲軟肝片組比，②P＞0.05

組別例數(shù)HA（μg/L）LN（μg/L）PC III（μg/L）安琺特 54 治療前 268.1±82.0 168.7±40.6 202.0±69.2治療后 118.6±31.2①② 94.9±25.1①② 87.6±23.6①②鱉甲軟肝 51 治療前 256.5±78.6 173.5±38.7 198.8±71.3治療后 123.8±28.4① 97.2±23.6① 82.3±25.1①對(duì)照組 48 治療前 253.8±84.5 169.2±41.4 206.7±70.9治療后 218.5±71.4 124.0±33.6 135.0±51.4 C IV（μg/L）97.3±32.942.0±20.0①②103.2±29.244.6±22.2①99.4±31.164.8±23.5 TIMP-2（ng/ml） HYP（μg/ml）108.7±60.6 182.8±28.754.3±27.4①② 116.7±17.6①②103.5±62.1 178.4±32.157.1±24.5① 121.5±18.0①98.7±64.2 172.8±30.676.3±32.4 154.9±25.8

三、不良反應(yīng) 安琺特組和復(fù)方鱉甲軟肝片組患者治療過(guò)程中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，患者耐受性好。治療期間及停藥后查血、尿常規(guī)及腎功能均未見(jiàn)明顯異常。

討 論

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外致力于研究無(wú)創(chuàng)性肝纖維化的檢查及其評(píng)估方法，發(fā)現(xiàn)臨床、生化、影像和綜合評(píng)判具有重要的參考價(jià)值[5，6]。

復(fù)方鱉甲軟肝片的主要成分為鱉甲、冬蟲(chóng)夏草、黃芪、黨參等11種中草藥，已廣泛用于臨床抗肝纖維化的治療[7]。安琺特片含有小分子多肽、維生素、肌醇等多種物質(zhì)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[8]，安琺特片和復(fù)方鱉甲軟肝片均具有抗肝纖維化作用。目前，安琺特片已應(yīng)用于臨床抗肝纖維化治療[9]，作用機(jī)制為其含有的小分子多肽中有某種細(xì)胞因子，通過(guò)細(xì)胞因子間的拮抗效應(yīng)，抑制星狀細(xì)胞的活化，減少ECM的合成和釋放，降低膠原的合成，抑制纖維化的形成。

本研究觀察了安琺特片治療慢性乙型肝炎患者的療效，結(jié)果顯示安琺特治療患者治療后肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)均較對(duì)照組明顯改善。有研究證實(shí)：血清TIMP-2在診斷肝纖維化的程度上較HA、LN、CIV和PCIII具有更高的可靠性及有效性[10]，其受肝臟炎癥和患者年齡等因素的影響較小。HYP是膠原蛋白所特有的氨基酸，測(cè)定HYP含量可明確膠原總體水平，用于評(píng)定纖維化病變程度。本研究進(jìn)一步觀察了安琺特片治療對(duì)血清TIMP-2及HYP水平的影響，結(jié)果顯示，安琺特組較對(duì)照組顯著降低了慢性乙型肝炎患者血清TIMP-2及HYP水平，提示安琺特片能有效地降低慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度。

[1]沈鼎明.肝纖維化的發(fā)生機(jī)制 [J].中華肝臟病雜志，2000，8（4）：241.

[2]錢紹誠(chéng).肝纖維化的可逆性[J].中華消化雜志，1995，15（5）：251.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)和肝病分會(huì).病毒性肝炎防治方案 [J].中華肝臟病雜志，2000，8（4）：324-329.

[4]聶青和，邵彬，王平忠，等.單克隆抗體雙抗體夾心ELISA快速檢測(cè)肝炎患者血清中TIMP-2[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2005，14（6）：577-580.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)肝纖維化學(xué)組.肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí) [J].中華肝臟病雜志，2002，10（5）：327-328.

[6]孔憲濤.肝纖維化的早期診斷 [J].中華肝臟病雜志，2000，8（4）：241-242

[7]周光德，李文淑，趙景民，等.復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化機(jī)制的臨床病理研究 [J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2004，29（7）：563-564.

[8]蔡衛(wèi)民，陶君，張彬彬，等.復(fù)方牛胎肝提取物片抗肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中華肝臟病雜志，2004，12（8）：499.

[9]李謙，張玉杰，施光峰，等.復(fù)方牛胎肝提取物片治療肝纖維化的多中心研究 [J].中華肝臟病雜志，2007，15（10）：749-752.

[10]李宜，朱傳龍，高人燾，等.血清TIMP-2水平對(duì)肝纖維化診斷價(jià)值的研究 [J].實(shí)用肝臟病雜志，2009，12（1）：25-27.