聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林治療ALT正常的慢性丙型肝炎療效觀察

何 綱

丙型肝炎慢性化率為50%～85%，感染后20年肝硬化的發生率約為10%～15%，部分轉化為肝癌[1]。慢性丙型肝炎患者中約20%～30%ALT（谷丙轉氨酶）可保持持續正常[2，3]，但該部分患者肝活檢大部分有炎癥存在，在長期隨訪研究中發現有30%以上會發展為有癥狀的慢性丙型肝炎[4]。故目前對ALT正常慢性丙型肝炎的治療越來越引起重視。但對于ALT正常的慢性丙型肝炎的治療，國內報道較少。聚乙二醇化干擾素 α-2a（PEG-IFNα-2a，派羅欣）可維持有效地抑制病毒的血藥濃度長達7d，治療慢性丙型肝炎的療效明顯優于普通IFNα-2a，能顯著提高患者的持續病毒學應答。我們應用聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林治療20例ALT正常慢性丙型肝炎，觀察其治療效果及副作用。

資料與方法

一、一般資料 2005年7月～2009年7月我科門診診治的慢性丙型肝炎患者45例，男30例，女15例，年齡15～55歲，平均34歲。其中ALT正常者20例，ALT升高者25例。均符合2004年中華醫學會發布的《丙型肝炎防治指南》的診斷標準[1]。患者血清HCV RNA＞104copies/ml，既往未接受過抗病毒治療。排除合并甲、乙、丁、戊型肝炎病毒、EB病毒、巨細胞病毒感染及脂肪肝、中毒、酒精、遺傳性、自身免疫性肝病。ALT正常慢性丙型肝炎目前尚無公認的定義，一般指在治療前6個月內至少檢測肝功能3次，ALT正常[5]。也有研究者認為應每月隨機取血一次，連續12個月ALT水平正常[6]。本文取前者作為標準。

二、治療和隨訪方案 兩組均給予聚乙二醇干擾素α-2a（瑞士羅氏公司）180μg皮下注射，每周一次，利巴韋林（江西南昌濟生制藥廠）900mg～1200mg/d，每天分三次口服，治療48周。治療前檢測肝腎功能、血常規、甲狀腺功能、血糖、尿常規。開始后的第1個月每周檢查1次血常規，當確定白細胞和血小板相對穩定，不明顯下降時，以后每個月檢查1次直至6個月，然后每3個月檢查1次。治療期間每個月檢查肝功能。每3個月檢測HCV RNA。

三、檢驗方法 采用奧林巴斯AU400全自動生化儀檢測肝腎功能和血糖；采用PCR方法（深圳匹基公司）檢測HCV RNA，＞500拷貝/ml為陽性；采用BA-600尿液分析儀及KT6180全自動血細胞分析儀（上海維世康公司）檢測尿常規及血常規。

四、療效判斷標準 ①早期應答（early virological response，EVR）：治療12周血清HCV RNA陰性或HCV RNA水平較治療前下降2lg；②持續應答（sustained virological response，SVR）：治療結束后隨訪 24周，血清HCV RNA陰性；③治療結束應答（end treatment virological response，ETVR）：治療結束后血清HCV RNA陰性；④部分應答：治療結束時血清HCV RNA滴度較治療前下降2lg；⑤無效：治療結束時血清HCV RNA滴度較治療前無變化；⑥復發：血清HCV RNA由陰性轉為陽性。

五、統計學方法 使用SPSS10.0軟件進行統計學分析，計數資料采用x2檢驗。

結果

一、兩組患者的抗病毒治療療效 見表1。

表1 兩組患者療效（%）的比較

二、肝功能變化情況 ALT正常20例患者中，只有2例分別在治療1個月和治療2個月的時候出現ALT增高，最高值分別為156U/L和90U/L。但隨著治療時間延長，兩例患者肝功能均恢復正常。治療過程中未發現有膽紅素增高情況。

三、不良反應 全部病例均完成治療。ALT正常組所有患者均有不同程度的血WBC下降，其中有1例患者血WBC＜2.0×109/L，將干擾素減量應用，待血WBC總數回升至2.5×109/L或中性粒細胞數大于1.0×109/L后恢復原用量，恢復用藥后未出現類似情況。9例患者出現不同程度的血紅蛋白下降，但都＞90g/L，繼續堅持治療。所有患者在治療早期均出現不同程度的發熱，同時伴有不同程度的肌肉酸痛，多數患者可以耐受，未服用退熱藥物，少數患者睡眠受影響。

討 論

目前對ALT增高的慢性丙型肝炎進行積極的抗病毒治療已達成共識。但對ALT正常的慢性丙型肝炎是否需要抗病毒治療，一直存在分歧，國內該方面的報道也較少。1997年美國國立衛生研究院及1999年歐洲肝病學會提出建議均認為肝功能持續正常慢性丙型肝炎患者不需要接受常規抗病毒治療，并為當時大多數肝病學家所接受。但是在對ALT正常的慢性丙型肝炎的肝臟病理研究中，發現肝組織正常者約為13.2%～17%，其余均有輕中度肝炎，約1%患者已有肝硬化[4，7]。Oknoue等報道一項ALT正常慢性丙型肝炎長期隨訪的結果顯示，隨訪5年以上，14.5%的患者仍維持ALT正常，56.5%的患者出現一過性ALT升高，30%的患者會成為有癥狀的慢性丙型肝炎[4]。而Wagner等人的研究也發現ALT正常慢性丙型肝炎患者健康相關的生活質量與ALT異常者無差異，提示抗病毒治療同樣能提高ALT正常慢性丙型肝炎患者健康相關的生活質量[8]。因此，有越來越多的學者主張對ALT正常的慢性丙型肝炎患者進行抗病毒治療。中國2004年《慢性丙型肝炎防治指南》也提出對ALT正常慢性丙型肝炎，只要HCV RNA增高，也可以進行抗病毒治療。

據國外研究報道，使用普通干擾素聯合利巴韋林治療ALT正常慢性丙型肝炎患者的SVR為40%～47%[9-10]。隨著聚乙二醇干擾素與利巴韋林的聯合應用，ALT正常慢性丙型肝炎抗病毒治療后的SVR得到顯著提高，國外研究顯示可以達到52%[11]。本研究顯示，ALT正常組聚乙二醇干擾素與利巴韋林的聯合應用抗病毒治療后SVR可達到45%，各項應答指標與ALT升高組治療效果無統計學差異。復發率較低，為18.2%。治療過程中只有2例出現一過性的肝功能損害，ALT增高，但隨著治療時間延長，均恢復正常。患者能耐受該項治療，未出現嚴重不良反應。因此，我們認為聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療ALT正常慢性丙型肝炎療效較好，且具有較好的安全性和耐受性。如患者能夠接受，且無禁忌癥，可以使用該方案治療，并能使患者從治療中獲益。

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