132例藥物性肝損傷臨床分析

李平 謝同柄

近年來，隨著臨床藥物種類的不斷增加和中藥、保健品的濫用，導致藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）的發病率逐年增加[1]。但 DILI臨床表現不一，實驗室檢查缺乏特異性，容易造成誤診。本文對132例藥物性肝損傷患者的病因、臨床特點、預后情況進行了分析，以期提高臨床醫生對本病的認識。

資料與方法

一、研究對象 2003年4月至2009年4月我院住院的藥物性肝損傷患者132例，男性68例，女性64例，年齡8～72歲，平均年齡54.86歲。采用Maria提出的“臨床診斷量表（CDS）”[2]進行評分。本組患者評分≥10分[3]。參照國際藥物性肝損傷分型標準[4]進行臨床分型。排除能導致肝損傷的其他病因或疾病[5]。

二、檢測方法 采用美國貝克曼CX9PRO4全自動生化分析儀檢測肝功能，采用日本SYSMEX K-4500全自動血細胞計數儀檢測血常規。采用ELISA法測定抗HAV-IgM、抗HCV、抗HEV-IgG、HBV M、抗 -CMV、抗EBV。

三、統計學方法 采用SPSS11.20軟件處理分析。

結 果

一、引起藥物性肝損傷的藥物種類 見表1。

表1 引起DILI的藥物種類

二、DILI的臨床特征

1.肝損傷發生的時間 本組潛伏期在5天～356天不等。用藥后的第4周內、第8周內、第12周內肝損傷發生的比例分別為61.4%、84.9%、91.7%。

2.入院時臨床表現與實驗室檢查 本組病人中有27例（20.5%）無臨床癥狀和體征，僅實驗室檢測有異常；105例（79.6%）有臨床癥狀。主要癥狀體征有乏力（64.4%）、納差（53.0%）、尿黃（41.7%）、肝區不適（31.1%），皮膚鞏膜黃染（37.1%）。肝外癥狀有發熱（9.9%）、關節痛（5.1%）、皮疹（4.6%）。其他癥狀有右上腹不適（17.8%）、嘔吐（15.4%）、惡心（12.1%）、腹痛（9.6%）、腹瀉（7.4%）、皮膚瘙癢（7.3%）等。本組未出現腹水、腦病、出血等嚴重癥狀。

3.肝損傷的臨床類型 肝細胞損傷型104例（78.8%）、瘀膽型18例（13.6%）、混合型10例（7.6%）。

三、治療與預后 本組中除16例結核病患者外，均停可疑藥物。而16例結核病患者用利福噴丁代替利福平，但停用異煙肼和比嗪酰胺。所有病人給予古拉定、易善復、思美泰、優思弗、舒肝靈等藥物及血制品進行保肝支持治療。132例患者在停藥16天到123天內肝功能全部恢復正常，無1例死亡。其中，104例肝細胞損傷型患者中，在停藥2月內肝功能均恢復正常，在停藥30天內均有ALT降低＞50%；18例瘀膽型與10例混合型肝損傷患者中，78.6%患者在停藥2月內肝功能恢復正常，92.9%患者在停藥3月內肝功能恢復正常。

討 論

已報道的能引起肝損傷的藥物達1000種以上，各類藥物引起肝損傷的比例國內報道不一，但以抗結核藥為多[6，7]，也有以中草藥為多的報道[8，9]。中草藥、抗結核藥物、抗腫瘤藥物及抗菌藥物引起肝損傷的比例明顯高于其他藥物[9，10]。

本組資料顯示，引起肝損傷的藥物有15類50余種，既有處方藥也有非處方藥，幾乎涉及臨床各科。其中，中草藥、抗結核藥、抗腫瘤藥物和抗菌藥物占72.7%，此四類藥物的比例顯著高于其他類藥物，是引起肝損傷的主要藥物。

近年來，國內報道由中草藥引起的肝損傷的比例有逐年上升的趨勢，比例在 21.5%～37.7%之間[7，8]，位居藥物性肝損傷病因的第2位[7]，其中以湯劑為主[7]，而中成藥制劑在減少[11]。

隨著結核發病率的升高，抗結核藥物的應用也越來越多，其引起的肝損傷也逐年上升，在11.8%～47.6%之間[6，10]。抗結核藥物引起的肝損傷發生率，除與藥物本身有肝毒性有關外，還與結核病人常存在年齡大、聯合用藥多、慢性病多等危險因素有關。

急性DILI分為肝細胞損傷型、瘀膽型和混合型，三型比例報道不一。以肝細胞損傷型居首的報道較多，占 59.8%～84.4%[6，12～14]。而瘀膽型與混合型比例較低。肝細胞損傷型最易伴發ALF[12]、病死率最高[15]。在本組資料中，雖無1例發生ALF，但58.3%DILI患者有TBIL升高，TBIL水平上升提示嚴重肝損傷的風險增加。所以，我們不能低估每個DILI患者肝損傷的嚴重性，應盡早診斷，阻止肝損傷進展，減少重度肝損傷及ALF的發生。

在不同個體，DILI的臨床表現和嚴重程度相差較大，在本組132例患者中，20.4%無臨床表現；79.6%有臨床表現，常見臨床表現為乏力、納差、尿黃、肝區不適及皮膚鞏膜黃染，少見臨床表現為右上腹不適、嘔吐、惡心、腹痛、腹瀉，與秦敏等報道相似[14]。由于上述臨床表現沒有特異性，因而往往與各類急、慢性肝膽疾病的臨床表現難以區分。另外，個別患者對藥物出現特異質反應，病程中可有發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多等癥狀。

DILI潛伏期的長短不可預測，其長短既受所用藥物的特性影響，也受個體的特異質影響；同一藥物在不同個體，其發生DILI的潛伏期是不一的。但用藥后，肝損傷發生與否與用藥時間長短有一定關系。文獻報道，61.5%～65.1%DILI的潛伏期在4周以內[6，15]，80.3%～84.4%DILI的潛伏期在 8 周內[14，16]，88.0%～89.9%的 DILI的潛伏期在 12 周內[14，17]。本組資料提示：肝損傷在用藥后的第4周、第8周、第12周發生比例分別為：61.4%、84.9%、91.67%。可見，絕大多數患者在用藥后第12周內發生DILI，在一定用藥期間內，持續用藥時間越長，發生DILI的幾率則越大。因此，對所有因肝功能異常而就診的患者均應詢問最近3個月的用藥史，以期獲得診斷線索。

DILI一旦診斷成立，應立即停用可疑藥物。對輕中度的肝損傷，應積極給予適當的保肝對癥治療，而對于重度肝損傷或發生ALF的患者，應按ALF作積極的處理。

[1]許建明，徐張巍，胡祥鵬.112例藥物性肝損傷的臨床關聯性評價[J]. 中華消化雜志，2005，25（8）：451-453.

[2]PMARIA VA，VICTORINO RM.Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of druginduced hepatitis[J].Hepatology，1997，26：664-669.

[3]于濤，文卓夫.兩種藥物性肝病診斷標準的對比研究[J].中國現代醫學雜志，2007，17（17）：2157-2159.

[4]BENICHOU C.Critera of drug-induced liver disorders.Report of an international consensus meeting[J].J Hepatol，1990，11：272-276.

[5]任曉非，許建明.急性藥物性肝損傷診斷方法及評價[J].安徽醫學，2008，12（6）：398-399.

[6]謝朋飛，何長倫.藥物性肝炎142例臨床分析[J].實用肝臟病雜志，2007，10（5）：363-365.

[7]中華醫學會消化病分會肝膽疾病協作組.全國多中心急性藥物性肝損傷住院病例調研分析 [J].中華消化雜志，2007，27（7）：439-442.

[8]李治，蘇華，冷靜.國內外藥物性肝損害狀況分析[J].東南國防醫藥，2007，9（6）：476-442.

[9]張琪，彭劼，侯金林.藥物性肝損害臨床特點及預后相關因素分析[J]. 廣東醫學，2008，29（7）：1102-1103.

[10]王一平，沈建偉，蔣彩鳳，等.藥物型肝炎119例臨床分析[J]. 第二軍醫大學學報，2007，28（6）：686-688.

[11]郭麗珠.中成藥致肝炎的病例分析 [J].藥物不良反應雜志，2004，4：231-235.

[12]于樂成，陳成偉.藥物性肝病 [J].肝臟，2008，13（3）：238-243.

[13]謝鵬飛，何長倫.藥物性肝炎142例臨床分析[J].實用肝臟病雜志，2007，10（6）：398-399.

[14]秦敏，白文元，譚莉莉.回顧性分析臨床藥物性肝病109例[J]. 世界華人消化雜志，2007，15（28）：3041-3044.

[15]陸瑋婷，李軍.276例藥物性肝損傷的病因和臨床表現分析[J]. 中華肝臟病雜志，2006，14（11）：832-834.

[16]于樂成，陳成偉.藥物臨床試驗中的肝損傷問題[J].肝臟，2009，14（2）：147-150.

[17]王艷梅，程留芳.藥物性肝病臨床探討[J].胃腸病和肝臟病雜志，2005，14（1）：98-100.