多奈哌齊明顯改善老年癡呆病人的睡眠呼吸暫停

孫紹武

河南許昌市中心醫院 許昌 461000

1 資料和方法

1.1 研究對象 2008-10～2009-10收治的27例輕至中度老年癡呆病人作為受試對象。根據美國睡眠醫學學會制定的睡眠呼吸暫停標準,睡眠呼吸暫停低通氣指數＞5/h。27例患者被隨機分為2組,多奈哌齊組(13例),安慰劑組(14例)。

老年癡呆的診斷符合美國國立神經疾病、語言障礙和卒中研究所-阿爾茨海默病及其相關疾病協會(NINCDS-ADRDA)中很可能AD的診斷標準。根據臨床癡呆評定量表將AD程度分為輕至中度,排除重度患者。對可能的受試者進行詳細的病史采集、神經系統體檢、頭顱MRI及全面的實驗室檢查,使用MMSE及ADAS-cog子量表對受試者的認知功能進行評估。排除標準包括其他原因引起的癡呆,心肺系統嚴重的急慢性疾患,當前嚴重的精神疾病。

1.2 實驗藥物 安慰劑藥片被磨碎后裝入多奈哌齊5mg的膠囊中。實驗第1個月睡前10min給予受試者安慰劑或多奈哌齊5mg。實驗后2個月睡前10min給予受試者安慰劑或多奈哌齊10mg。

1.3 隨機化原則 將安慰劑及多奈哌齊裝入標準的藥物膠囊中,膠囊以A或B為編號,分別代表安慰劑及多奈哌齊。通過軟件生成0～1的規則分布隨機數列表。

1.4 多導睡眠監測及評估 使用日本NEC.Synafit5500型32導錄像監測腦電圖機進行記錄。按照國際標準的10—20系統安置,銀一氯化銀圓盤電極,記錄C3、C4的腦電活動,雙耳為參考電極;電極置于外眥外側1 cm記錄眼球運動;同時記錄下頜肌電、心電活動以及經鼻氣流。電阻控制在5000(歐)以下。連續記錄兩夜,第一夜作為適應期,第二夜為檢測期。按患者睡眠習慣選擇開始記錄的時間,早晨患者無睡意時停止記錄。在睡前記錄清醒腦電圖 10 rain。根據AASM的標準對呼吸暫停及低通氣進行判定。變量分析包括總睡眠時間、睡眠效率、睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、REM期及NREM期的比例,腦電微覺醒指數、AHI指數、阻塞性AHI指數、中樞性 AHI指數,混合性 AHI指數、REM期AHI指數、NREM 期 AHI指數、平均血氧飽和度、血氧飽和度＜90%的睡眠時間。呼吸暫停及低通氣的改善比例通過以下公式進行計算:AHI的改善=開始治療時的AHI指數-治療后的AHI指數/開始治療時的 AHI指數。

1.5 認知測試 ADAS-cog子量表評分范圍從0～70分,越高的分數提示認知功能損害越嚴重。在2組受試者開始治療前及治療3個月后分別用ADAS-cog測量其認知功能的改變。

1.6 統計分析 數據的管理和統計分析通過SPSS軟件完成。使用單向方差分析比較多奈哌齊組及安慰劑組在基線水平的所有變量。使用雙向方差分析比較基線及治療3個月后的多導睡眠圖及認知資料。使用Spearman相關性分析多奈哌齊組認知得分、BMI及睡眠呼吸參數之間的可能關系。

2 結果

2.1 多導睡眠監測參數 如表1所示,經過3個月多奈哌齊的治療后REM睡眠的比例增加。在3個月多奈哌齊的治療后,AHI、阻塞性 AHI及混合性 AHI、最低血氧飽和度以及＜90%血氧飽和度睡眠所占的時間均得到了明顯的改善(表1)。中樞性AHI在通過3個月多奈哌齊的治療后并未得到顯著改善。與基線時相比,經過3個月的多奈哌齊治療后NREM期的AHI指數顯著下降(治療及時間的交互因素F=5.39,P=0.03)。盡管REM期的AHI也存在減少的趨勢,但并不顯著(治療及時間的交互因素 F=3.47,P=0.07)。由于呼吸相關微覺醒的減少,多奈哌齊治療后微覺醒指數也出現顯著的下降。多奈哌齊組中9例(81%)AHI得到顯著改善。6例(54%)在多奈哌齊治療前出現了血氧飽和度＜90%的睡眠時間比例＞1%,其中5例(83%)經過3個月治療后得到改善。多奈哌齊及安慰劑組之間的以下多導睡眠參數并無顯著差異:總睡眠時間、睡眠效率、睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、NREM期各期的比例。

2.2 認知測試結果 多奈哌齊組治療3月后ADAS-cog的得分顯著減少,見表1。多奈哌齊組治療前及治療后的ADAS-cog的得分與AHI、平均血氧飽和度、血氧飽和度＜90%的時間、微覺醒指數及其他多導睡眠監測的變量之間的相關性分析無統計學意義。

表1 認知測試及多導睡眠監測的改變

3 討論

多奈哌齊作為一種被大多數醫療機構所批準用于治療老年癡呆的膽堿能藥物,被認為是一種不良反應小并且容易達到穩定藥物濃度的膽堿酯酶抑制劑。但與Hedner等人的研究不同,本實驗表明總體AHI的下降是由于阻塞性及混合性呼吸暫停事件的減少。除此之外,REM期睡眠的睡眠呼吸暫停并未得到明顯的改善。以上結果提示多奈哌齊對睡眠呼吸暫停的治療作用與阻塞性及混合性呼吸暫停的膽堿能遞質的改變相關,而該作用并不是特別依賴于REM期AHI指數的下降。與預期相一致,對照組存在著睡眠呼吸參數的高度變異。除了對睡眠呼吸事件的影響,多奈哌齊治療3個月后增加受試者 REM期的比例,減少微覺醒指數及ADAS-cog的得分。Hedner等在非AD的OSA病人中也發現了相似的改變。

因為睡眠呼吸暫停事件的發生在 REM期更加頻繁,REM期的增加被認為可以加重睡眠呼吸暫停。然而增加乙酰膽堿的藥物對睡眠呼吸的影響是十分復雜的。有研究證明膽堿能神經元對延髓呼吸中樞的神經元有興奮作用,還有可能影響呼吸控制系統的中樞化學敏感驅動器的閾值水平。在給貓的腦橋注入卡巴膽堿后能增加舌下神經的沖動發放并伴隨上氣道的開放[1]。給予迷走神經切除術后人工呼吸的貓的頭端腹外側延髓膽堿能神經元毒扁豆堿,這一干預能延長舌下神經及膈神經的放電頻率從而改善貓的氧合狀態[2]。除此之外,毒扁豆堿能刺激唾液的生成,減少上氣道的表面張力從而增加上氣道的穩定性。這可能是改善睡眠呼吸暫停的另一方面的機制。膽堿能對呼吸中樞及頸動脈體的刺激作用能增加它們對低氧的敏感性[3],多奈哌齊對睡眠中的呼吸改善作用可能收益于此。盡管膽堿能藥物能使覺醒增多,但是在本研究中大部分微覺醒指數的降低歸功于呼吸相關微覺醒的明顯減少。

總的來說,本研究認為膽堿能傳遞與老年癡呆病人阻塞性睡眠呼吸暫停的發生相關,為可能的藥物治療的干預措施提供了靶點。需要更大規模的臨床隨機實驗進一步證實該觀點。

[1]Haxhiu M A.Nonvagal modulation of hypoglossal neural activity[J].Respiration,1992,59(2):65-71.

[2]Willette R N,Doorley BM,Sapru HN.Activation of cholinergic mechanisms in the medulla oblongata reverse intravenous opioid-induced respiratory depression[J].J Pharmacol Exp T her,1987,240(1):352-358.

[3]Fitzgerald R S,Shirahata M,Wang HY.Acety lcholine is released from in vitro cat carotid bodies during hypoxic stimulation[J].Adv Exp Med Biol,2000,475:485-494.