血清炎性細胞因子在急性腦出血并中樞性高熱的表達及意義

伍嘉堅 詹彩文

廣東新興縣人民醫(yī)院 1)神經(jīng)內科 2)康復科 新興 527400

中樞性高熱(central high fever,CHF)是腦出血(intracerebral cerebral hemorrhage,ICH)的常見并發(fā)癥,前者對ICH的病理生理變化及患者預后不利。為探討CHF的機制,本研究檢測了ICH患者并發(fā)CHF治療前后血清炎性細胞因子TNF-α及IL-6的含量,發(fā)現(xiàn)物理降溫結合冬眠合計療法對以上細胞因子有顯著下調作用,且同時伴有WBC及CRP的下降,這初步提示免疫學反應在CHF的發(fā)病起到關鍵作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 32例ICH合并CHF患者均來自我院神經(jīng)內科,男21例,女11例;年齡 49～73歲,平均(61.8±12.7)歲;發(fā)病至送院時間最短2 h,最長27 h;發(fā)病至出現(xiàn)CHF時差最短13 h,最長42 h;病史方面,有明確高血壓病史 27例,合并明確動脈瘤者3例,有中風家族史9例,合并高脂血癥17例;臨床類型方面,基底節(jié)出血23例,腦葉出血4例,原發(fā)性腦室出血2例,小腦及腦橋出血各 1例;出血量方面,最小12 ml,最大 35 ml。

1.2 治療方法

1.2.1 基本治療:所有患者送院后立即行頭顱CT檢查以明確診斷,經(jīng)出血量判斷及綜合病情評定,并經(jīng)家屬同意,均行內科保守治療,后者包括生命征監(jiān)測、保持呼吸道通暢、控制血壓、降低顱內壓、維持水電解質平衡等。

1.2.2 CHF的治療:高熱期間每隔4 h肌內注射氯丙嗪25mg,異丙嗪25mg;或用5%葡萄糖液500 ml加氯丙嗪 100mg、異丙嗪100mg靜滴。此外,在患者頭部置冰帽,將降溫毯置于背部,同時減少蓋被及衣服,并根據(jù)病情設置毯面溫度為30℃～34℃[1]。

1.3 觀察指標 分別于發(fā)現(xiàn)CHF即刻至體溫穩(wěn)定24 h后,抽取靜脈血5 ml,作以下檢測。

1.3.1 細胞因子:先收集10名健康人新鮮靜脈血5 ml,分別用人血清ELISA試劑盒(購自上海基峰生物科技有限公司)檢測TNF-α及 IL-6含量,作為參考值;用同法檢測患者治療前后TNF-α及IL-6含量。

1.3.2 CRP及WBC:用人血清ELISA試劑盒(購自廈門慧嘉生物科技有限公司)檢測CRP含量(包括32例患者及10名健康人);檢測WBC計數(shù)、NE計數(shù)及百分率。

2 結果

2.1 細胞因子 TNF-α及IL-6的參考值分別為(314.4±74.1)及(67.8±14.7)pg/ml,ICH患者高熱時以上兩值顯著高于參考值(*P＜0.05);經(jīng)冬眠治療體溫穩(wěn)定24 h后,以上兩值較高熱時顯著降低(#P＜0.05)。CRP的參考值為(31.2±7.5)μ g/ml,其治療前后的變化趨勢與 TNF-α及 IL-6相似。見表1、圖 1。

表1 退熱前后 TNF-α、IL-6和CRP含量的比較 ()

表1 退熱前后 TNF-α、IL-6和CRP含量的比較 ()

與參考值比較,*P＜0.05;與高熱時比較,#P＜0.05

2.2 相關性分析 以CRP為自變量,TNF-α與CRP的相關系數(shù)r=0.910,P=0.000;IL-6與CRP的相關系數(shù)r=0.879,P=0.001;TNF-α與IL-6的相關系數(shù) r=0.902,P=0.000;以上三者兩兩呈顯著正相關性(圖2)。

2.3 WBC、NE計數(shù)及百分率 高熱時患者多數(shù)未出現(xiàn)明顯細菌感染征象,但白細胞計數(shù)明顯升高,且中性粒細胞絕對值及百分率均較正常值顯著升高。經(jīng)物理降溫及冬眠治療,以上指標均顯著下降。見表2。

表2 退熱前后WBC及其計數(shù)和百分率的比較 ()

表2 退熱前后WBC及其計數(shù)和百分率的比較 ()

時間 WBC(×109/L) NE計數(shù) NE%高熱時 8.6±3.0 4.02±1.34 80.4±11.2退熱后 5.2±2.1 2.23±0.75 61.3±10.7 P 0.021 0.034 0.041

2.4 CHF再發(fā)情況 經(jīng)物理降溫結合冬眠治療,最短4 h退熱,最長22 h退熱;32例患者當中有5例(占15.6%)在退熱后7 d再次出現(xiàn)CHF(考慮為合并細菌感染),其余患者無再發(fā)CHF。

3 討論

腦出血作為一種急癥使機體處于應激狀態(tài),從而使病理生理發(fā)生一系列變化,后者包括感染、高熱、應激性潰瘍、癲等。在以上應激反應當中,細胞因子(cytokines)在整個變化中起關鍵作用。如Dunn AJ等[2]認為細胞因子對大腦的神經(jīng)內分泌行為有重要作用,IL-6和TNF-α可激活下丘腦-垂體系-腎上腺軸(HPA),促進下丘腦釋放去甲腎上腺素(NE),從而使機體進入應激狀態(tài),如體溫調節(jié)中樞異常可導致高熱。Fountas KN等[3]發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)患者的血漿及腦脊液CRP顯著升高,且CRP的持續(xù)升高與患者的預后差呈明顯相關性。Andersson J等[4]發(fā)現(xiàn)血漿CRP水平與首次中風的風險密切相關(OR=1.63)。Graetz D等[5]觀察了SAH患者血漿IL-6和含量與顱內壓及格拉斯哥評分(GOS)的關系,發(fā)現(xiàn)顱內高壓與IL-6誘發(fā)的瀑布式免疫反應相關,并且細胞外液的IL-6在當中發(fā)揮主要作用。張賽等[6]發(fā)現(xiàn)重型顱腦創(chuàng)傷患者腦脊液CSF中IL-6含量明顯升高,亞低溫可明顯降低升高的顱內壓,并改善臨床預后。

在CHF的治療方面,目前多主張物理降溫,但臨床上不少患者在物理降溫后容易再出現(xiàn)高熱,故筆者結合以上CHF的免疫機制,在物理降溫基礎上加用冬眠法合劑治療CHF,試圖探討其機制及有效的藥物治療方法。本研究發(fā)現(xiàn),ICH合并CHF患者的細胞因子TNF-α及IL-6明顯升高,且CRP水平與前兩者呈顯著平行關系;此外,WBC、NE及其百分率均上升。經(jīng)冬眠治療體溫穩(wěn)定后,以上指標均較高熱時明顯下降。以上研究提示,細胞因子在CHF機制當中起到重要作用,并且加用冬眠合計可使CHF患者體溫較持續(xù)穩(wěn)定,減少CHF再發(fā)的可能。

關于冬眠治療CHF的機制,筆者認為其途徑可能如下:ICH早期,血腫及腦水腫使出血灶周圍腦組織受壓缺氧缺血壞死,從而產(chǎn)生大量刺激免疫系統(tǒng)的抗原,導致大量炎性細胞浸潤而誘發(fā)激烈免疫反應[7]。在物理降溫配合下,氯丙嗪可有效抑制體溫調節(jié)中樞從而使體溫降到34℃或更低,異丙嗪可降低腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)的應激性;該狀態(tài)下機體尤其是大腦的基礎代謝及組織耗氧量均降低,出血灶的局部炎性反應受到抑制,有助于減少炎性細胞因子的分泌及免疫反應的啟動和放大,從而發(fā)揮降低體溫的作用。

[1]韓昆,孟慶海,張文德,等.亞低溫治療在高血壓腦出血中的應用[J].中華神經(jīng)外科雜志,2004,20(4):279.

[2]Dunn AJ.Effects of cytokines and infections on brain neurochemistry[J].Clin Neurosci Res,2006,6(1):52-68.

[3]Fountas KN,Tasiou A,Kapsalaki EZ,et al.Serum and cerebrospinal fluid C-reactive protein levels as predictors of vasospasm in aneurysmal subarachnoid hemorrhage:Clinical article[J].Neurosurg Focus,2009,26(5):522-526.

[4]Andersson J,Johansson L,Ladenvall P,et al.C-reactive protein is a determinant of first-ever stroke:prospective nested case-referent study[J].Cerebrovasc Dis,2009,27(6):544-551.

[5]Graetz D,Nagel A,Schlenk F,et al.High ICP as trigger of proinflammatory IL-6 cy tokine activation in aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Neurol Res,2009,13(7):1321-1327.

[6]張賽,只達石,洪健.重型顱腦創(chuàng)傷病人CSF中IL-6含量的變化及其臨床意義[J].中華神經(jīng)外科雜志,2004,20(4):311-314.

[7]劉慶新,張合亮,張?zhí)K明.高血壓腦出血血腫周圍腦組織缺氧誘導因子-α 1的表達及意義[J].中華神經(jīng)科雜志,2006,39(1):24-26.