ARB與ACEI聯合治療糖尿病腎病的臨床觀察

周冰宣 吳雄飛

(1.四川省宜賓市第一人民醫院腎病內科 四川宜賓 644000; 2.重慶第三軍醫大學西南附屬醫院腎科 重慶 400038)

糖尿病腎病是糖尿病常見的慢性并發癥,具有嚴重的危害性。作者自2003年10月至2009年10月聯合應用血管緊張素ⅡAT1受體阻滯劑(ARB)與血管緊張素轉換酶抑制劑(AGEI)治療糖尿病腎病取得較好療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2003年10月至2009年10月,我院共收治2型糖尿病患者105例。2－DM診斷符合1999年WHO診斷標準。其中男61例,女44例,年齡38～81歲。平均年齡54歲。DM病程3～19年。9個月內3次測定24h尿微量白蛋白(UAE),計算平均值,取UAE150～300mg/24h者為觀察對象。近期均無使用腎毒性藥物、高熱、急性心衰、惡性腫瘤等病史。

1.2 隨機分組

105例患者隨機分成1、2、3，3組。1組42例,2組19例,3組44例,其年齡、性別、病程、及治療前血壓均值及UAE均值比較差異均無顯著性(P>0.05)。

1.3 方法

3組在試驗前均停用ARB及ACEI類藥物進行1周,24h尿蛋白定量1.5～3g,HbA1C＜7%,血壓110～150/80～102mmHg,血BUN、Cr、電解質值在正常范圍內。然后1組服用洛丁新10mg/d,1周后加量至20mg/d;2組服用科素亞50mg/d,1周后加量至100mg/d;3組服用洛丁新10mg/d,1周后加用科素亞50mg/d。3組在治療期間,給予飲食控制、口服降糖藥物,每2周進行空腹、餐后2h血糖測定,控制空腹血糖7.2mmol／L以內,餐后2h血糖9.2mmol／L以內;治療開始時每周測血壓1次,1個月后改每個月1次,以收縮壓不低于90mmHg,舒張壓不低于60mmHg為限。治療后3、6、9個月3次UAE測定,取平均值。

1.4 結果

105例患者有100例完成試驗,1組有3例,2組有2例因無法聯系退出試驗。3組在治療后尿蛋白和血壓較前均有明顯下降(P＜0.01),尤以ACEI與ARB聯用組較單用ACEI或ARB組下降更明顯(P＜0.05)。治療前后相比P<0.01,與3組相比P<0.01;與2組相比P>0.05。3組治療后血BUN、Cr、電解質均無明顯變化,除有5例病人因故而退出試驗外,未發現其他嚴重不良反應。治療前后3組各項指標,見表1。

2 討論

這是目前臨床上常用的2類降壓藥物,其中具有代表性的藥物包括ACEI類的開博通、洛丁新和ARB類的氯沙坦、纈沙坦等。由于這兩類藥物對血壓、微量白蛋白尿、胰島素敏感性和器官保護具有特殊作用,因此在糖尿病腎病治療中的應用具有重要意義。應用ACEI及ARB治療糖尿病腎病的療效及合理應用已成為國內外醫學界廣泛關注的課題和研究的焦點。

ACEI的對抗RAAS機制主要通過:阻止angI轉化成angII,抑制激肽酶與血管ACE降解緩激肽(BK),如此體內的BK及前列環素增多。在阻擋angII的升壓效應的同時又可減少ECM沉積于腎小球,減少Nephrin丟失,保護腎小球足細胞,稱之保護細胞,促組織修復。ARB則直接從ATR環節阻斷angII與AT1R結合,即有更多的AT2R與angII結合,直接間接的保護腎臟和心血管系統。ACEI類藥物的療效是肯定的,現在廣泛應用于心血管系統及腎臟疾病(CKD,DN)對多種因素導致的腎臟損傷均有肯定的保護作用。但長期服用所產生的“angII逃逸現象”(長期服用ACEI類藥物組織局部和血漿中的angII水平會逐漸上升到服藥前的較高水平)從而產生耐藥性,降低ACEI的降血壓保護腎臟的作用[1]。ARB類藥物同樣存在著不足。它特異性阻斷AngⅡ與AT1受體的結合,同時ARB拮抗AngⅡ與AT 結合,必然導致AngⅡ蓄積[2],過多的angⅡ與ARB競爭作用于AT1而發揮部分作用,同時AngⅡ經過氨基肽酶作用轉化生成的AngIV可通過AT4受體介導纖維化作用。因此,ARB對RAS阻斷也不徹底。另外,ACEI和ARB的療效還可能受組織穿透性和藥代動力學特點影響。

傳統的觀點是作用機制相同的藥物不宜聯合應用,但一些臨床隨機對照研究又發現ACEI與ARB聯合應用比單用ACEI或ARB效果更好。ACEI和ARB在阻斷RAS的過程中均存在著不足,將ACEI與ARB類藥合用以實行對RAS雙重阻斷,比單用ACEI或ARB帶來更大的獲益。本研究通過對微量尿白蛋白排泄率改變作為觀察指標,最后治療均有療效。但ARB與ACEI聯合應用對早期糖尿病腎病的治療更優于單用ACEI組或單用ARB組。丹麥Peter Jacobsen等進行了一項隨機雙盲研究,旨在評估對于合并糖尿病腎病的1型糖尿病患者,同時應用ACEI(貝那普利)和ARB(纈沙坦)雙重阻斷RAS的療效是否優于任一藥物單獨治療。結果顯示,與安慰劑組相比,貝那普利組、纈沙坦組、聯合治療組蛋白尿和血壓均顯著降低,其中,貝那普利和纈沙坦療效相當,與單藥治療相比,二者聯用還可使尿蛋白進一步減少43%,收縮壓及舒張壓進一步降低6mmHg和7mmHg。與單藥或安慰劑組相比,腎小球濾過率的降低在聯合治療組是可逆的。可見,對RAS雙重阻斷可能對合并腎病的l型糖尿病患者的心血管和腎臟具有額外保護作用[3]。

糖尿病腎病導致死亡約占糖尿病病死率的27%～31%[4],ACEI和ARB不僅具有良好的降壓作用,減少微量白蛋白尿,還能減少糖尿病大血管、微血管并發癥的發生、發展,還可改善胰島素敏感性,現在認為,ACEI通過抑制緩激肽裂解酶的活性,延長緩激肽作用時間,改善胰島素敏感性方面發揮了重要作用。研究顯示,緩激肽不僅可使血管擴張,還可促進骨骼肌在基礎狀態下攝取胰島素刺激后的葡萄糖。ARB雖不影響緩激肽的代謝,但可減少骨骼肌微血管阻力,調節血流,改善胰島素抵抗。如氯沙坦高血壓患者生存(LIFE)研究發現,氯沙坦治療組與阿替洛爾治療組相比,新發糖尿病的危險進一步下降25%(P<0.001),進一步提示ARB可能對糖代謝有益[5]。

表1 2組治療前后UAE變化（mg/24h）

近年來,除AT1R、AT2R外,ATR家族的AT3R、AT$R的血管效應也有了探索。RAAS系統仍有很多問題需要解決。ACEI和ARB聯合應用的腎臟保護作用得到了一些循證醫學的證實,但這種保護作用是否獨立于血壓、蛋白尿及胰島素抵抗等之外,我們并不十分清楚,這些問題如不解決,就不能指導臨床上諸如糖尿病患者在無高血壓、蛋白尿的情況下能否使用這些藥物;在少量蛋白尿的情況下如何應用,劑量如何選擇;長期應用的安全性及靶器官保護作用如何。可見,需要解決的問題還很多。

[1]LvZuoRen LiangLei.AT1 R,s study progr. Essing[J].Chinese J of Cardio—vascular Medicine Nov Volume,2004,32(11):31～33.

[2]Garey RM,WangZQ,SiragyHM.Role ofthe angiotensintype 2 receptorinthe reguation of blood presure and renal function[J].Hypertension,2000,35(1):155～163.

[3]李學軍.ARB與ACEI在糖尿病患者中聯合應用的利與弊[J].藥品評價,2009:135～137.

[4]Molney A,Tunbrdge WNG.Mortality from diabetic nephropathy in UK[M].Di.abetology,1983,25:26.

[5]俞茂華,叢麗.ACEI和ARB在糖尿病治療中的作用[J].糖尿病之友,2004：24～24.