復(fù)方茶酮緩釋片治療102例支氣管哮喘臨床療效

姚志平

(上饒市婦幼保健院內(nèi)科,江西上饒334000)

茶堿是一類歷史悠久的平喘藥,由于普通茶堿口服后血藥濃度不穩(wěn)定,目前一般主張用緩釋制劑。酮替芬是一廣泛應(yīng)用的抗過敏藥物,對支氣管哮喘有一定的療效。南美一些國家已將茶堿和酮替芬復(fù)方制劑用于支氣管哮喘的治療。本研究采用前瞻性、開放式臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),旨在評價復(fù)方茶酮緩釋片治療支氣管哮喘的臨床療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 一般資料

本研究對象來自2006年2月至2009年3月上饒市婦幼保健院內(nèi)科門診或住院可評估病例102例,其中男 56例,女 46例,年齡 18～65歲,平均年齡(45.9±13.4)歲,平均體質(zhì)量(61.7±7.2)kg,輕度哮喘31例,中度哮喘71例。

1.2 病例選擇

1) 入選標(biāo)準(zhǔn):年齡18～65歲,處于發(fā)作期的輕、中度支氣管哮喘門診或住院患者,并在入試前獲得知情同意。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘組頒發(fā)的《支氣管哮喘防治指南》[1]。

2) 排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠、哺乳期婦女;②對茶堿類藥物過敏者;③治療前肺功能及支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)指標(biāo)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者;④嚴(yán)重心、肝、腎功能異常者及活動性胃、十二指腸潰瘍患者;⑤不易合作或精神不正常者;⑥1個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素,1周內(nèi)使用過抗過敏藥物,3 d內(nèi)使用過茶堿類藥物者。

3) 淘汰標(biāo)準(zhǔn):①未按方案要求用藥,無法判定療效者;②伍用本方案要求禁止使用的平喘藥物者;③因發(fā)生不良反應(yīng)而停藥者。

1.3 藥品、給藥方法、劑量和療程

試驗(yàn)藥品復(fù)方茶酮緩釋片(成都藥業(yè)有限公司,批號970401)每片含茶堿200 mg、酮替芬1 mg。每日劑量為1片,12 h 1次。輕度支氣管哮喘療程1周,中度哮喘6周。

受試期間禁止聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、抗過敏藥及其它任何全身用支氣管擴(kuò)張劑,但根據(jù)患者哮喘發(fā)作程度可按需吸入短效支氣管擴(kuò)張劑,并記錄劑量。統(tǒng)一要求使用由葛蘭素-威康重慶公司生產(chǎn)的喘樂寧氣霧劑(每噴100 μ g)。

1.4 觀察指標(biāo)

1) 臨床癥狀和體征:給藥前、首次給藥后各時間點(diǎn)(考察即刻平喘作用病例,包括給藥后0.5、1、2、4 、8、12 h 時間點(diǎn))和給藥期間每天的喘息、咳嗽及哮鳴音程度,按中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局鎮(zhèn)咳平喘藥物臨床研究指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)1993年進(jìn)行評分。

2) 肺功能指標(biāo):62例考察即刻平喘作用的病例于首次服藥前及給藥后0.5、1、2、4、8、12 h 動態(tài)觀察呼氣峰流速(PEF)變化,每個時間點(diǎn)囑病人吹3次峰速儀,記錄最高值。所有病例于首次服藥前及療程結(jié)束后1 d各測定一次FEV1和FVC。

3) 實(shí)驗(yàn)室檢查:血、尿常規(guī)、肝、腎功能(ALT 、AST 、ALP、BUN 、Cr),治療前后各一次 。如有異常,則隨訪至正常。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2008年3月20日最新修訂的中國《支氣管哮喘防治指南》[1],臨床療效按臨床控制(臨控)、顯效、進(jìn)步、無效4級評定。以臨床控制和顯效為有效,據(jù)此計(jì)算有效率。肺功能改善按顯著好轉(zhuǎn)、好轉(zhuǎn)、無效3級評定。以顯著好轉(zhuǎn)和好轉(zhuǎn)為改善,據(jù)此計(jì)算改善率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)(或精確概率法),不同時間點(diǎn)比較采用方差分析,前后比較采用配對t檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)軟件為PLOT50。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

1周療程的臨床有效率為96.8%,6周療程的有效率為 98.6%,詳見表1。

表1 治療后1、6周的臨床療效

2.2 肺功能評判

1周和6周療程后分別對31例和71例評價肺功能,肺功能改善率見表2。

表2 治療1、6周后肺功能改善情況

從治療前后的FEV1變化來看,經(jīng)配對t檢驗(yàn),無論1周療程還是6周療程,FEV1均有明顯的增高(P＜0.05),見表3。

表3 治療前后FEV1的變化 ,L

表3 治療前后FEV1的變化 ,L

療程 n 治療前 治療后第 1周 31 2.87±0.61 3.49±0.61第 6周 71 2.1±0.45 3.11±0.65

2.3 即刻平喘療效

62例觀察了即刻平喘療效。主要對各時間點(diǎn)的PEF進(jìn)行觀察,詳見表4。

表4 單劑量頓服前后各時間點(diǎn)PEF的變化 ,L?min-1

表4 單劑量頓服前后各時間點(diǎn)PEF的變化 ,L?min-1

n 給藥前 給藥后/h 0.5 1 2 4 8 12 62 201±8 220±87 246±83 263±81 265±82 266±87 242±80

經(jīng)單因素方差分析,服藥后各時間點(diǎn)的PEF值與服藥前均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。1 h以后各點(diǎn)與0.5 h差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),而1 h以后各點(diǎn)之間卻差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),說明服藥后0.5 h藥物即起效,在1～4 h逐漸形成一個作用平臺,在12 h以后仍有一定作用。

2.4 合并用藥

治療前有21例應(yīng)用喘樂寧氣霧劑,平均用量為(5.6±2.5)噴,治療后只有7例,平均用量為(1.6±0.9)噴,治療前后有顯著差異(P＜0.05)。

2.5 不良反應(yīng)

本研究中有9例發(fā)生與藥物有關(guān)的不良反應(yīng),發(fā)生率為9.3%(9/103),7例為嗜睡,其中1例中度反應(yīng)者退出試驗(yàn),其余均為輕度,一般延續(xù)2～3 d,持續(xù)時間最長至服藥后15 d,均未進(jìn)行特殊處理;2例胃腸道反應(yīng)均為輕度,予以對癥處理后緩解。所有受試患者中均未出現(xiàn)因服用試驗(yàn)藥物而引起的肝、腎功能損害。

3 討論

支氣管哮喘是一種有多種炎癥細(xì)胞參與的氣道慢性非特異性炎癥性疾病,以氣道高反應(yīng)為其重要特征[1]。茶堿在支氣管哮喘的治療中仍具有很重要的地位[1-2]。酮替芬對痙攣支氣管有的一定解痙作用,并具有細(xì)胞膜穩(wěn)定作用,可抑制某些炎癥介質(zhì)的釋放,降低患者氣道高反應(yīng)性。

從即刻平喘作用研究結(jié)果來看,經(jīng)方差分析,服藥后各時間點(diǎn)的PEF與服藥前有顯著差異,起效時間、達(dá)峰時間和作用維持時間符合緩釋片作用平穩(wěn)、維持時間長的特點(diǎn)。

由于1周療程的患者大多為輕度,而6周療程者大多中度,因此,長療程與短療程之間沒有可比性,雖然從臨床癥狀體征的改善來看,1周療程的有效率在數(shù)字上高于6周療程,但并不說明1周療程比6周好。而從肺功能改善率來看,6周療程的患者,經(jīng)過治療,FEV1有明顯的效果,其改善率高于1周療程。這與鐘南山等的觀察結(jié)果相似[3]。因此,復(fù)方茶酮緩釋片療程1個月以上無論對臨床癥狀還是肺功能都是有益的。

Rackham A.等[4]通過多中心研究發(fā)現(xiàn),茶堿與酮替芬合用可以減少茶堿的用量,同時可減少β2-受體激動劑用量40%～80%。從合并用喘樂寧的情況來看,治療前后用量明顯減少,雖然本研究中合用喘樂寧例數(shù)較少,但也能說明茶堿和酮替芬聯(lián)合能減少病人對β2-受體激動劑的依賴。

復(fù)方茶酮緩釋片總的不良反應(yīng)發(fā)生率9.3%,主要表現(xiàn)為瞌睡和胃腸道反應(yīng),大多數(shù)為輕度,只有1例因不良反應(yīng)退出試驗(yàn),也未造成嚴(yán)重危害,所有不良反應(yīng)癥狀均在服藥期間或停藥后消失,說明不良反應(yīng)是可耐受和可逆的。所有的反應(yīng)均為目前常見的茶堿和酮替芬的不良反應(yīng)。

綜上所述,復(fù)方茶酮緩釋片是有效而且安全的,值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘組.支氣管哮喘防治指南[M].北京:北京出版社,2008:3.

[2] Barnes P J,Pauwels R A.Theophylline in the management of asthma:time fo r reappraisal?[J].Eur Res J,1994,7:579.

[3] 鐘南山,徐軍.茶堿類藥物在治療哮喘及慢性阻塞性肺疾病中的作用[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,1998,21(1):6-8.

[4] Rackham A,Brown C A,Chandra R K,et al.A Canadian multicenter study of theophylline with zatditen(ketotifen)in the treatment of bronchial asthma in children aged 5 to 17 years[J].J Allergy Clin Immunol,1989,84:286.