甘桂龍牡膠囊防治奧沙利鉑神經毒性 29例

蔣太生 王曉慶 徐 行 朱海明 江蘇省高郵市中醫醫院腫瘤科(高郵 225600)

奧沙利鉑(oxaliplatin,L-OHP)是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥,抗癌譜廣、毒副反應輕微是其主要特點,但該藥的外周神經毒性發生率卻高達90%,是其劑量限制性毒性。目前臨床上尚缺乏有效的防治手段[1],我科從2006年 1月到 2009年 1月采用自制的甘桂龍牡膠囊防治 L-OHP神經毒性,取得了較好的效果,現報道如下。

臨床資料 54例住院胃腸道腫瘤患者均經病理或細胞學檢查確診。一般功能狀態評分(performance status,PS)≤2;預計生存期≥3個月;化療前肝腎功能、血、尿常規、心電圖均無明顯異常,神經系統查體無陽性體征;排除原有神經系統疾病及可能引起末梢感覺異常的糖尿病患者。 54例患者被隨機分成兩組,治療組 29例 ,其中男 20例 ,女 9例;年齡 35～74歲 ,中位年齡 55歲;24例 PS為 0～1,5例 PS為 2;食管癌 5例,胃癌14例 ,結直腸癌10例。對照組 25例 ,其中男 18例 ,女 7例;年齡 31～73歲 ,中位年齡 53歲;21例PS為 0～1,7例 PS為 2;食管癌 4例 ,胃癌 12例 ,結直腸癌 9例。兩組患者各項基礎指標均衡,具有可比性。

治療方法 兩組均采用中心靜脈穿刺置管,第 1天用 L-OHP 130 mg/m2,靜脈滴注 3h,亞葉酸鈣(CF)200 mg靜脈滴注 2h,5-氟脲嘧啶(5-FU)0.5 g于 CF滴完后快速靜脈注射,隨后再以 2.4g/m2用便攜式微量泵持續靜脈滴注 46 h;21d為 1個周期,每例患者至少完成2個周期化療。化療前30 min常規給予格拉司瓊止吐。囑患者 48 h內注意保暖,禁用冷食和接觸冰冷物體。治療組在每次化療的同時服用甘桂龍牡膠囊(桂枝,甘松,龍骨,牡蠣,甘草按一定比例組合而成,每粒含原藥材0.48 g,由我院制劑室按GMP標準制備),每次 8粒,每日 3次,連續服用 14 d。

療效標準 采用 L-OHP研發機構 Sanofi-synthe labo公司腫瘤中心針對該藥神經毒性建立的專用分級系統[2]。Ⅰ級:短時間的感覺遲鈍或感覺異常;Ⅱ級:化療期間持續存在的感覺遲鈍或異常;Ⅲ級:感覺遲鈍或異常引起功能障礙。

統計學方法 采用 SPSS12.0軟件進行χ2檢驗,當理論數小于 5時,則采用 Fisher精確概率法檢驗。

治療結果 57例患者均可評價療效,結果如附表所示,化療2、4和 6周期后,治療組神經毒性發生率均低于對照組,并且具有統計學意義。對照組有2例病人因L-OHP引起的嚴重神經毒性退出化療,而治療組無因神經毒性中止化療者。說明甘桂龍牡膠囊防治LOHP引起的神經毒性有效。

附表2 組神經毒性發生情況比較

討 論 L-OHP的神經毒性可表現為兩類不同的癥狀[3],一類是短暫的急性綜合征,表現為遇冷后加重的遠端感覺麻木和(或)感覺異常,可發生短暫的咽喉感覺障礙,甚至出現呼吸或吞咽困難的感覺,少數患者可局部肌肉痙攣或疼痛,幾小時或幾天內可自行緩解;另一類是慢性累積神經毒性,表現為多周期用藥后深淺感覺的缺失,感覺性共濟失調和功能減弱。LOHP引起急性神經毒性的機制可能和它影響了電壓門控鈉離子通道,導致神經的高興奮性有關;慢性神經毒性發生機制尚不清楚,可能是由于長期的鈉通道的興奮性增高導致細胞的應激性過高使神經細胞受損。

根據中醫理論,我們試用中藥防治L-OHP引起的神經毒性取得了一定的效果。L-OHP引起的神經毒性屬中醫“藥毒”范疇,其臨床表現以遇冷后加重為明顯特征,似屬中醫“寒毒陰邪”,其性質凝滯、收引。腫瘤病人多存在正虛邪盛,氣血兩虛,脈絡原本空虛失榮,加之寒毒陰邪侵犯,更可導致氣血在脈絡停滯、凝結瘀阻,出現體表麻木和(或)感覺異常癥狀,或引起皮膚、腠理、肌肉等組織產生的收縮、緊張、攣急,正如《金匱要略》記載:“邪在于絡,肌膚不仁”。針對此病機,我們采用溫通解毒的方法防治,方中桂枝性甘溫,行里達表,生發陽氣,有祛除寒毒陰邪、溫經通絡之能。甘松芳香能開郁醒脾,《本草正義》載有“活絡通經”功能,可助桂枝流氣暢絡;炙甘草益氣補中,緩急止痛,能解百藥毒;煅龍骨、牡蠣鎮靜安神,《本經》載其有 “能除拘攣”作用。諸藥合用,溫經通絡解毒,減少了 L-OHP引起的神經毒性,使大多數患者能夠順利完成化療的療程。

我們之所以采用桂枝,甘松及煅龍骨、牡蠣,是受許多學者常采用能影響神經細胞膜電位,降低神經細胞興奮性藥物如卡馬西平及鎂鹽、鈣鹽來防治 L-OHP引起的神經毒性的啟發[4]。現代藥理研究證明,桂枝的成分桂皮醛,具有鎮靜和抗驚厥作用,徐淑梅探討了桂枝對癲癇模型海馬腦片誘發場電位的影響,發現桂枝對中樞神經系統的突觸傳遞過程有明顯的抑制,具有抗驚厥作用[5]。甘松具有神經營養因子樣功能,為天然神經營養劑,并有鎮靜,抗驚厥作用[6]。煅龍骨、牡蠣含有多量鎂鹽、鈣鹽,可能通過調節血鎂和血鈣濃度對神經興奮性的影響起作用。另外,甘草解毒的有效成分為甘草甜素,水解后生成的葡萄糖醛酸具有保肝解毒和誘導藥酶加工處理毒物之功能,并具有腎上腺皮質激素樣抗應激反應功效,故可解多種藥物中毒[7]。總之,甘桂龍牡膠囊能防治 L-OHP引起的神經毒性,其機理有待進一步研究。

[1] 李 倩.奧沙利鉑的神經毒性和防治進展[J].上海交通大學學報(醫學版),2006,26(4):430-433.

[2] Gamelin E,Gmelin L,Bossi L,et al.Clinical aspects and molecular basis ofoxaliplatin neurotoxicity:current management and development of preventive measures[J].Semin Oncol,2002,29:21-33.

[3] Grolleau F,Gamelin L,Boisdron-Celle M,et al.A possible explanation for a neurotoxic effect of the anticancer agent oxaliplatin on neuronal voltage-gated sodium channels[J].J Neurophysiol,2001,85(5):2293-2297.

[4] 李 凱.奧沙利鉑周圍神經系統毒性的預防與治療[J].國際腫瘤學雜志,2006,33(7):508-509.

[5] 徐淑梅,何津巖,林來祥.桂枝對致癇大鼠海馬 CA1區誘發場電位的影響 [J].中草藥,2001,32(10):916-917.

[6] 萬 新,石晉麗,劉勇肖,等.甘松屬植物化學成分與藥理作用[J].國外醫藥?植物藥分冊,2007,22(1):1-2.

[7] 陸秀萍,葉林軍.甘草的解毒作用及機理[J].海峽藥學,2007,19(2):82-83.